一种R/NIRAIEgens光敏剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种R/NIRAIEgens光敏剂及其应用。所述的光敏剂由R/NIR AIEgens分子制备而成，包括以下制备方法：分子片段库的筛选、分子设计策略、分子模拟计算和绿色有机合成。本发明专利技术基于R/NIRAIEgens光敏剂的剂量、区分肿瘤区域的光学信号强度阈值、辐照能量与强度、辐照时间参数建立了一种对生物体内肿瘤FL

【技术实现步骤摘要】
一种R/NIR AIEgens光敏剂及其应用


[0001]本专利技术涉医药
，具体地说，是关于一种R/NIR AIEgens光敏剂及其应用。

技术介绍

[0002]癌症是威胁人类健康和生命的首要敌人，我国癌症发病率已超过其他所有疾病成为排名第一的杀手，癌症早期精准筛查对提高癌症治愈率起着至关重要的作用。有机荧光分子因其结构易于调控、响应时间短和空间分辨率高等优点已广泛应用于免疫荧光、细胞染色和疾病诊断等领域。
[0003]荧光引导的光动力疗法(Fluorescence
‑
Guided Photodynamic Therapy，以下简称FL
‑
G
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PDT)是一种光触发的治疗模式，利用可见光或近红外光激活光敏剂(Photosensitizer，以下简称PS)并将氧气转化成活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)，从而诱导细胞死亡，现已发展为一种非侵入性、光子触发的治疗新技术。传统的PS分子如血卟啉和玫瑰红，其结构多为平面或准平面构型，在聚集状态下会因激基缔合物的生成以及
‑
电子堆积等作用导致聚集诱导荧光淬灭现象，低光照能量和密度下ROS产生效率低、高强度激发光则会灼伤皮肤和损伤正常组织等固有缺陷，限制其在FL
‑
G
‑
PDT中的实际应用。
[0004]“AIE”之父唐本忠院士首次提出了“聚集诱导发光”(Aggregation
‑
Induced Emission，以下简称AIE)概念，即具有AIE性能的分子在其良溶剂的稀溶液中不发光或非常微弱地发光，但是在由良溶剂与不良溶剂混合体系形成的悬浊液中或在固态下，分子却能发出高亮度的荧光，这意味着具有AIE特性的PS分子不会因发生聚集导致荧光猝灭而降低光动力疗法的效率。同时，具有AIE性质的荧光染料分子在细胞中会选择性地聚集在活性作用位点如溶酶体、脂滴或线粒体等部位上并实现纳米自组装，既可大幅降低细胞液中染料分子的分散浓度和细胞毒性，又能有效提高荧光染料分子在生物组织中的抗酶解性、抗代谢性、低光漂白性和光稳定等性能。因此，基于聚集诱导发光剂(AIE Luminogens，以下简称AIEgens)进行荧光成像引导和靶向治疗癌症成为精准医疗的研究热点。南方医科大学郑磊教授等人于2019年报道了基于三苯胺母体用于肿瘤双光子光动力疗法(TP
‑
PDT)的AIEgens，其在生物环境中可靶向具有负电位的线粒体内膜，对精确定向肿瘤区域和增强光疗效果十分有利，已成功地在裸鼠中消融A549荷瘤(Small,2019,15:1905080
‑
1905088)。新加坡国立大学刘斌教授团队探索了一种基于醋酸菌的光敏性细菌纤维素直接合成方法，在AIEgens修饰的葡萄糖(AIEgens
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Glc)存在的情况下，通过原位细菌代谢来制备光敏剂嫁接的细胞纤维素(AIEgens
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Glc
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BC)，具备卓越的光触发光动力杀菌活性(Adv.Mater,2022,2109010)。浙江大学周民教授等人利用AIEgens提供了肿瘤与正常组织的高对比度，进一步开拓了其在临床中的应用。实现了对小鼠和恒河猴的前哨淋巴结活检，并分别对腹膜播散后的SK
‑
OV
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3和HeLa肿瘤进行图像引导手术，为外科医生提供了足够时间通过荧光信号定位和去除淋巴结(Nat Commun,2021,12:6485)。
[0005]而目前关于如本专利技术制备的光敏剂及其应用还未见报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个目的是，针对现有技术中的不足，提供一种R/NIRAIEgens光敏剂。
[0007]本专利技术的第二个目的是，提供一种生物体内肿瘤FL
‑
G
‑
PDT应用性能的评价标准
[0008]本专利技术的第三个目的是，提供一种R/NIRAIEgens光敏剂的用途。
[0009]为实现上述第一个目的，本专利技术采取的技术方案是：
[0010]一种R/NIRAIEgens光敏剂，所述的光敏剂由R/NIRAIEgens分子制备而成，包括以下步骤：(a)分子片段库的筛选、(b)分子设计策略、(c)分子模拟计算和(d)绿色有机合成。
[0011]更优选地，所述的AIEgens分子为基于三苯胺骨架的含有较大的π
‑
π
‑
共轭体系、非共平面的3D结构、高效的分子内推拉电子效应、靶向细胞器官能团等结构的多功能化有机小分子AIEgens化合物。
[0012]更优选地，所述分子片段库的筛选步骤包括：
[0013](a1)对AIEgens光物理性质和构效关系的研究，筛选6
‑
9种兼具R/NIR发光、典型AIE性能、最大吸收光谱位于可见光区、斯托克斯位移大于100nm、纳米颗粒形貌均一、荧光量子产率高、可在生理环境水溶液中低光照密度(约10mWcm
‑2)和短时间光照下(大约300秒)高效产生ROS(高于同条件下玫瑰红等商业化的光敏剂)；
[0014](a2)研究R/NIR AIEgens光敏剂生物相容性、在细胞内光稳定性、细胞器监测性能、细胞荧光成像性能、细胞内ROS产生效率、癌细胞监测性能，筛选出3
‑
9种满足上述体外性能的R/NIR AIEgens光敏剂；
[0015](a3)通过MTT细胞实验体外筛选出3
‑
6种可通过PDT消杀特定肿瘤细胞的安全高效R/NIR AIEgens光敏剂。
[0016]更优选地，所述制备方法中的分子设计策略步骤为：
[0017](b1)以三苯胺为AIE母核，以候选分子片段进行结构对接设计含有供电子基团、π
‑
π共轭扩大基团和细胞器靶向基团的不同对接结构的AIE分子结构；
[0018](b2)利用逆合成方法分析并制定合理的合成路线，分别通过Suzuki
‑
Miyaura偶联反应、Vilsmeier
‑
Haack反应、Knoevenagel缩合反应、Buchwald
‑
Hartwig的欧联反应、Williamson醚合成等简单有机化学反应制备出目标AIEgens分子；
[0019](b3)利用1H NMR、
13
C NMR和HR
‑
MS等波谱分析技术对分子结构进行分析表征。
[0020]为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：
[0021]基于FL
‑
G
‑
PDT中R/NIR AIEgens光敏剂的剂量、区分肿瘤区域的光学信号强度阈值、辐照能量与强度、辐照时间参数建立一种对生物体内肿瘤FL
‑
G
‑
PDT应用性能的评价标准。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种R/NIR AIEgens光敏剂，其特征在于，所述的光敏剂由R/NIR AIEgens分子制备而成，包括以下步骤：(a)分子片段库的筛选、(b)分子设计策略、(c)分子模拟计算和(d)绿色有机合成。2.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述的AIEgens分子为基于三苯胺骨架的含有较大的π
‑
π共轭体系、非共平面的3D结构、高效的分子内电荷转移效应、靶向细胞器官能团等结构的多功能化有机小分子化合物。3.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述分子片段库的筛选步骤包括：(a1)对AIEgens光物理性质和构效关系的研究，筛选6
‑
9种兼具R/NIR发光、典型AIE性能、最大吸收光谱位于可见光区、斯托克斯位移大于100nm、纳米颗粒形貌均一、荧光量子产率高、可在生理环境水溶液中低光照密度和短时间光照下可以高效产生ROS等性能的R/NIRAIEgens光敏剂；(a2)研究R/NIRAIEgens光敏剂生物相容性、在细胞内光稳定性、细胞器监测性能、细胞荧光成像性能、细胞内ROS产生效率、癌细胞监测性能，筛选出3
‑
9种满足上述体外性能的R/NIRAIEgens光敏剂；(a3)通过MTT细胞实验体外筛选出3
‑
6种可通过PDT消杀特定肿瘤细胞的安全高效R/NIRAIEgens光敏剂。4.根据权利要求1所述的光...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨倞，范志远，张雨蒙，邵宇恒，
申请(专利权)人：上海市第一妇婴保健院，
类型：发明
国别省市：