一种用于抑制肿瘤的药物靶点、用途及口服药物制造技术

本申请涉及靶向药物开发领域，尤其是涉及一种用于抑制肿瘤的药物靶点及其用途。具体而言，提供了一种用于抑制肿瘤的药物靶点，所述药物靶点为真核细胞翻译起始因子EIF2。本发明专利技术还提供了用于抑制肿瘤的药物靶点的用途及口服药物。通过抑制翻译起始因子EIF2来抑制真核细胞翻译起始，能够安全压制癌细胞恶性表型效果，从而至少实现以下安全性：1.与其他常用翻译起始抑制剂（如CHX、HTT）不同，靶向抑制EIF2不占用核糖体资源，为可竞争性结合核糖体；2.不导致细胞发生ISR，可降低对正常细胞的毒副性作用；可安全口服。可安全口服。可安全口服。

【技术实现步骤摘要】
一种用于抑制肿瘤的药物靶点、用途及口服药物


[0001]本申请涉及靶向药物开发领域，尤其是涉及一种用于抑制肿瘤的药物靶点、用途及口服药物。

技术介绍

[0002]抑制癌细胞翻译可有效压制癌细胞生长，具有药物开发价值。然而，抑制翻译过程可能带来严重细胞毒性，其主要原因有：翻译抑制剂占用核糖体资源、引起细胞应激、蛋白质折叠紊乱等，这些因素会影响翻译抑制相关药物的临床应用前景。
[0003]在目前的一些相关技术中，已经开发了抑制单个翻译起始因子的小分子化合物或模拟物来影响其酶活性、功能性结构、修饰丰度等，从而达到抑制翻译起始的目的。例如，目前已经开发的Elatol、SAN和15d
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PGJ2可抑制EIF4A1(PMID:32014999)。但此类抑制剂容易引起细胞综合应激反应(ISR)(PMID:32014999)。ISR是一种适应性细胞机制，可以非特异性地抑制细胞整体蛋白质合成，允许细胞对压力做出反应并存活下来(PMID:27629041)。
[0004]该途径的核心是eIF2α的磷酸化，其用于抑制整体蛋白质合成，同时允许表达选择的mRNA。尽管ISR主要是一种促进生存的稳态程序，但暴露于严重压力下会驱动信号传导至细胞死亡导致细胞毒性。例如，有报道指出，在乳腺癌治疗中，紫杉醇治疗可以诱导ISR为体内癌症提供生存优势(PMID:31211507)。其原因在于，ISR可以翻译出IRES依赖的uORF蛋白，如促癌基因SOX2、MYC、HER2等可在ISR诱导下优先翻译，使癌细胞抵抗逆境，导致癌症耐药和复发。
[0005]因此，在本领域中仍然亟需寻找合适的药物靶点，以实现癌症的精准靶向治疗。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本申请旨在提供一种能够有效抑制肿瘤、尤其是抑制癌细胞增殖、转移和成瘤等恶性表型的药物靶点，以实现癌症的精准靶向治疗且同时避免副作用。
[0007]在第一方面，提供了一种用于抑制肿瘤的药物靶点，所述药物靶点为真核细胞翻译起始因子EIF2。EIF2是一种蛋白复合体，由多个组成蛋白组成，其结构例如见于Tomas Adomavicius等人(“The structural basis of translational control by eIF2 phosphorylation”,Nature Communication,May 13,2019,Article number:2136(2019),https://www.nature.com/articles/s41467
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3)。在一些实施方案中，所述药物靶点为起始因子EIF2的亚基EIF2S1。例如，EIF2S1的蛋白序列可参见NCBI库的RefSeq ID:NP_004085。在一些实施方案中，所述药物为金精三羧酸(ATCA)或其铵盐。
[0008]通过抑制翻译起始因子EIF2，可有效减少其磷酸化，从而抑制ISR。同时，抑制翻译起始因子EIF2可阻止核糖体进行翻译起始的组装，不消耗核糖体资源，不易在细胞内产生各种应激反应，从而达到安全抑制癌细胞的效果在一些实施方案中，所述肿瘤为恶性肿瘤，选自：恶性上皮肿瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、头颈部肿瘤、脑部肿瘤、腹膜癌、混合型肿瘤和儿童恶性肿瘤。
[0009]在一些进一步的实施方案中，所述恶性上皮肿瘤选自：肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、胃食管腺癌、食管癌、小肠癌、贲门癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、外阴癌、睾丸癌、前列腺癌、阴茎癌、肾癌、膀胱癌、肛门癌、胆囊癌、胆管癌、畸胎瘤和心脏肿瘤。
[0010]在一些实施方案中，所述肿瘤为肺癌，优选为非小细胞肺癌。
[0011]在一些实施方案中，所述肿瘤为卵巢癌，优选为卵巢上皮癌。
[0012]在一些实施方案中，所述肿瘤为肝癌。
[0013]在第二方面，提供了真核细胞翻译起始因子EIF2用作抑制肿瘤的药物靶点的用途。
[0014]在一些实施方案中，所述药物为金精三羧酸(ATCA)或其铵盐。
[0015]在第三方面，提供了抑制真核细胞翻译起始因子EIF2的物质在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
[0016]在一些实施方案中，所述物质是金精三羧酸(ATCA)或其铵盐。
[0017]在第四方面，提供了一种用于抑制肿瘤的口服药物，其包含能够靶向作用于药物靶点真核细胞翻译起始因子EIF2且不导致磷酸化的情况下对其进行抑制的抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂是金精三羧酸(ATCA)或其铵盐。
[0018]综上所述，本专利技术能够实现以下有益技术效果。
[0019]通过抑制翻译起始因子EIF2来抑制真核细胞翻译起始，能够安全压制癌细胞恶性表型效果，从而至少实现以下安全性：1.与其他常用翻译起始抑制剂(如CHX、HTT)不同，靶向抑制EIF2不占用核糖体资源，为可竞争性结合核糖体；例如，CHX不仅抑制翻译起始，还会抑制翻译延伸，因此会激起更多应激反应，副作用更大；2.不导致细胞发生ISR，可降低对正常细胞的毒副性作用；3.可安全口服。
附图说明
[0020]图1是ATCA与EIF2S1结合热转移蛋白免疫印迹图。
[0021]图2是评估ATCA与其靶蛋白质EIF2S1的结合能和相互作用模式的分子对接示意图。
[0022]图3是EIF2A磷酸化蛋白免疫印迹检测的结果图，其中左边泳道为对照，右边为加1mM ATCA处理48小时后的结果。
[0023]图4是显示ATCA处理后SOX2及HER2的下调情况的电泳图。
[0024]图5是多聚核糖体分析实验的结果图。
[0025]图6是对新生肽进行检测的Western Blot免疫印迹图。
[0026]图7显示ATCA抑制癌症恶性表型相关信号通路，具体显示了加药处理48小时后下调基因的KEGG通路富集结果。
具体实施方式
[0027]以下将结合具体实施例对本申请作进一步详细说明。
[0028]为了开发能够有效抑制癌细胞翻译的药物，本申请的专利技术人进行了大量的研究。结果出乎意料地发现，通过抑制翻译起始因子EIF2，可有效减少其磷酸化，从而抑制ISR。同时，抑制翻译起始因子EIF2可阻止核糖体进行翻译起始的组装，不消耗核糖体资源，不易在细胞内产生各种应激反应，从而达到安全抑制癌细胞的效果。
[0029]同时，本申请的专利技术人在研究过程中发现，金精三羧酸(ATCA)能够靶向结合翻译起始因子EIF2的亚基EIF2S1，但不影响其磷酸化丰度，意味着不导致ISR。SOX2及HER2蛋白表达下调，标明细胞未发生EIF2S1引发的ISR依赖SOX2、HER2小开放阅读框翻译事件(uORF)。此外，还通过实验证明ATCA只靶向结合翻译起始因子EIF2的亚基EIF2S1，而不结合非靶点蛋白EEF2和Vinculin。
[0030]基于以上发现完成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于抑制肿瘤的药物靶点，其特征在于，所述药物靶点为真核细胞翻译起始因子EIF2。2.根据权利要求1所述的药物靶点，其特征在于，所述药物靶点为起始因子EIF2的亚基EIF2S1。3.根据权利要求1所述的药物靶点，其特征在于，所述药物为EIF2抑制剂，选自金精三羧酸（ATCA）或其铵盐。4.根据权利要求1所述的药物靶点，其特征在于，所述肿瘤为恶性肿瘤，选自：恶性上皮肿瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、头颈部肿瘤、脑部肿瘤、腹膜癌、混合型肿瘤和儿童恶性肿瘤。5.根据权利要求4所述的药物靶点，其特征在于，所述恶性上皮肿瘤选自：肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、胃食管腺癌、食管癌、小肠癌、贲门癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、外阴癌、睾丸癌、前列腺癌、阴茎癌、肾癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：张弓，陈洋，余卓，
申请(专利权)人：深圳承启生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：