衣康酸及其衍生物在治疗白癜风药物上的应用及其治疗白癜风的药物制造技术

本发明专利技术公开了衣康酸及其衍生物在治疗白癜风药物上的应用及其治疗白癜风的药物，属于白癜风治疗技术领域，本发明专利技术公开了衣康酸及其衍生物在治疗白癜风药物上的应用，包括衣康酸、衣康酸二甲酯、4

【技术实现步骤摘要】
衣康酸及其衍生物在治疗白癜风药物上的应用及其治疗白癜风的药物


[0001]本专利技术涉及白癜风治疗
，尤其涉及衣康酸及其衍生物在治疗白癜风药物上的应用及其治疗白癜风的药物。

技术介绍

[0002]白癜风是黑素细胞被破坏所致的色素脱失性自身免疫性皮肤病，其临床表现为界限清晰的白斑，严重危害患者的身心健康。现有治疗以局部外用糖皮质激素/钙调神经磷酸酶抑制剂及光疗为主，但仍存在总体有效率低，治疗周期长，停药后易复发等不足。本病病因复杂，由遗传、氧化应激、自身免疫等多种因素共同作用所致。因此，基于白癜风发病机制开发有效治疗白癜风的临床新药物至关重要。白癜风是常见的色素脱失性皮肤病，由树突状细胞(DC)及CD8
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T细胞介导的免疫损伤破坏黑素细胞所致，DC可向CD8
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T细胞提呈黑素细胞特异性抗原，进而由CD8
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T细胞靶向杀伤黑素细胞是导致黑素细胞破坏消失的关键效应环节。DC提呈黑素细胞特异性抗原至CD8
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T细胞，并由CD8
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T细胞介导的特异性黑素细胞杀伤是疾病发生发展的关键效应环节，靶向DC和CD8
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T细胞免疫应答是白癜风治疗的重要策略，但目前并未发现有能够同时靶向DC和CD8
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T细胞的药物。
[0003]衣康酸是源自三羧酸循环的代谢衍生物，衣康酸二甲酯(Dimethyl itaconate，DI)和4
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辛基衣康酸(4
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octyl itaconate，OI)作为衣康酸的两种衍生物被广泛用于模拟衣康酸的活性。研究表明，衣康酸可通过多种机制发挥抗炎作用，例如激活Nrf2通路、抑制NF
‑
κB通路，或抑制琥珀酸代谢、抑制糖酵解关键限速酶GAPDH等，通过不同的抗炎机质可以显著缓解自身免疫性脑脊髓炎、溃疡性结肠炎等疾病的炎症表型，具有显著的治疗作用和稳定的安全性。基于此，本专利技术的目的是寻找一种治疗白癜风的药物。

技术实现思路

[0004]因此，本专利技术的目的是提供衣康酸及其衍生物在治疗白癜风药物上的应用及其治疗白癜风的药物，通过同时靶向DC和CD8
+
T细胞的药物，显著降低炎性树突状细胞比例，延缓白癜风白斑进展进而治疗白癜风。
[0005]本专利技术通过以下技术手段解决上述技术问题：
[0006]衣康酸及其衍生物在治疗白癜风药物上的应用。优选的，衣康酸在治疗白癜风药物上的应用。优选的，衣康酸衍生物衣康酸二甲酯在治疗白癜风药物上的应用。优选的，衣康酸衍生物4
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辛基衣康酸在治疗白癜风药物上的应用。
[0007]衣康酸是在炎症刺激下，由活化巨噬细胞产生的内源性免疫细胞代谢产物，属不饱和有机二元羧酸。早期研究报道衣康酸具有抗细菌及抗病毒的作用及机制。例如，衣康酸可通过抑制异柠檬酸裂解酶的表达及活性，阻止细菌在葡萄糖匮乏时，利用其他碳源进行能量代谢和生物合成，从而发挥抗菌效应。实验中发现的衣康酸两种衍生物可模拟衣康酸的抗炎活性，分别为衣康酸二甲酯(DI)和4
‑
辛基衣康酸(OI)，二者均具有细胞通透性。经过
实验验证，衣康酸、DI和OI均可以治疗白癜风，同时均可在体内安全代谢，是目前抑制免疫炎症性疾病非常理想的潜在治疗药物。
[0008]本专利技术还公开了一种治疗白癜风的药物，所述药物包括衣康酸或衣康酸衍生物和药学上可接受的载体。
[0009]进一步，所述衣康酸衍生物包括衣康酸二甲酯或4
‑
辛基衣康酸。优选的，所述药物可以制成注射液注射使用或者制成擦剂、乳膏等使用。
[0010]进一步，所述衣康酸或衣康酸衍生物可以与PBS缓冲液制成注射液使用。
[0011]优选地，在制备所述药物时，衣康酸或衣康酸衍生物的添加量为(40
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50)g/L。
[0012]有益效果：
[0013]1、本专利技术明确衣康酸及其衍生物可以作为直接靶向DC和CD8
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T细胞的药物，可直接靶向白癜风CD8
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T细胞活化和效应功能，并发现衣康酸及其衍生物负向调控白癜风小鼠淋巴结CD8
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T细胞效应功能基因表达谱，抑制JAK
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STAT1/3通路激活抑制CD8
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T细胞效应功能。衣康酸及其衍生物亦可同时抑制白癜风小鼠DC比例、迁移及成熟。
[0014]2、本专利技术公开了衣康酸及其衍生物衣康酸二甲酯及4
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辛基衣康酸对白癜风的治疗应用，也首次在体内外证实衣康酸及其衍生物靶向DC及CD8
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T细胞免疫应答发挥抗炎治疗作用，为免疫细胞代谢物重塑免疫应答发挥抗炎作用提供新的证据，并为白癜风及其他自身免疫性疾病的治疗新药物开发提供新的策略和思路。
[0015]3、衣康酸及其衍生物具有减少CD8
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T细胞浸润数目、防止黑素细胞丢失减少或被杀伤、降低活化标志物表达等作用，显著降低炎性树突状细胞比例，同时作用于炎性树突状细胞发挥白癜风治疗作用，可以延缓或防止白斑的形成或进展，降低白癜风发病的概率。
附图说明
[0016]图1：白癜风血清衣康酸水平及其与疾病严重程度/病程相关性图；
[0017]图2：衣康酸对白癜风小鼠治疗作用图，其中(A)诱导白癜风小鼠及DI/OI干预流程图；(B)造模第30天whole
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mount染色检验白癜风鼠尾皮肤CD8
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T细胞，黑素细胞分布。标尺，500μm；(C)各组小鼠鼠尾脱色面积百分比随造模第2，5，8，11周变化；(D)Vitiligo小鼠，DI/OI治疗小鼠在干预前(第12天)后(第11周)大体对比图；(E)造模第11周，各组小鼠鼠尾脱色面积百分比比较；(F)NC组、Vitiligo小鼠、DI治疗小鼠血清衣康酸水平；
[0018]图3：衣康酸对小鼠尾部表皮CD8
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T细胞，黑素细胞数量的影响图；其中(A)各组小鼠鼠尾表皮CD8
+
T细胞，黑素细胞数目免疫荧光图及密度图，Scale bar,500μm；(B)各组小鼠鼠尾共聚焦显微镜每3
×
3拍摄区域(75.83cm2)CD8
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T细胞/黑素细胞比例比较；
[0019]图4：衣康酸对小鼠各组织器官CD8
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T细胞比例的影响图，其中(A)白癜风小鼠DI/OI干预，及流式分析流程图；(B
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F)各组小鼠尾部，淋巴结，脾脏，外周血CD8
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T细胞比例比较；
[0020]图5：DI抑制小鼠皮肤及外周免疫器官CD8
+
T细胞活化图；其中(A
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E)各组小鼠皮肤及脾脏，外周血，淋巴结CD8
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T细胞活化分子CD69的表达(F
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G)各组小鼠脾脏，淋巴本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.衣康酸及其衍生物在治疗白癜风药物上的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，衣康酸在治疗白癜风药物上的应用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，衣康酸二甲酯在治疗白癜风药物上的应用。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，4
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辛基衣康酸在治疗白癜风药物上的应用。5.一种治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：李春英，李舒丽，王樱翰，郭森，马晶晶，
申请(专利权)人：中国人民解放军空军军医大学，
类型：发明
国别省市：