不占用核糖体资源的翻译抑制剂作为抗肿瘤药物制造技术

本发明专利技术提供了一种不占用核糖体资源的翻译抑制剂。该不占用核糖体资源的翻译抑制剂显示良好的抗肿瘤作用，且安全性高，可以用于制备抗肿瘤药物。备抗肿瘤药物。备抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
不占用核糖体资源的翻译抑制剂作为抗肿瘤药物


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及抗肿瘤药物，特别是不占用核糖体资源的翻译抑制分子用于抗肿瘤药物。

技术介绍

[0002]肿瘤无限增殖和迁移侵袭，离不开旺盛的蛋白质合成（即翻译过程）。肿瘤细胞内多条经典促癌通路，如MAPK通路、mTOR通路等，下游均为增强翻译。癌细胞内还会通过上调p90RSK的翻译效率，从而正反馈自激活翻译起始通路，从而维持自身翻译系统的高度活性（Wang et al., Translating mRNAs strongly correlate to proteins in a multivariate manner and their translation ratios are phenotype specific，Nucleic Acids Research，2013，41(9):4743
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54）。因此，抑制翻译系统很早就被作为一种可能的抑制肿瘤细胞的方案。目前，雷帕霉素（rapamycin）、 西罗莫司（temsirolmus）、 依维莫司（everolimus）等药物在临床上被作为抗癌药物使用，其靶点均为mTOR，有一定的疗效，但容易失效，其原因正如上文所述，癌细胞内有多条通路可上调翻译系统，例如p90RSK和p70S6K等即可绕过mTOR，因而可以被肿瘤细胞利用而造成对这些药物的耐药。于是人们希望能够直接抑制翻译系统本身。几十年前，经典的翻译抑制剂放线菌酮（cycloheximide）曾被用于治疗癌症，但其副作用很大，从未被作为一线药物，现在临床上已不再使用。高三尖杉酯碱（harringtonine，又称omacetaxine）近年来也在临床上被尝试用于癌症的治疗，但同样因为副作用很大而无法在实体肿瘤中使用。
[0003]因此，十分有必要提供一种新的翻译抑制剂来解决上述技术问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种翻译抑制剂，具体为不占用核糖体资源的翻译抑制剂，所述翻译抑制剂，仅阻止翻译起始过程，不将核糖体卡在mRNA上，对已经组装完毕的核糖体不干扰其翻译延伸功能，不对其解离有明显的促进作用。优选地，这种不占用核糖体资源的翻译抑制剂选自金精三羧酸甲酯、春日霉素或Hippuristanol，或它们之一的前药或它们之一的药学上可接受的盐中的一种或多种。较优地，不占用核糖体资源的翻译抑制剂为金精三羧酸甲酯、春日霉素或Hippuristanol，或它们之一的前药或它们之一的药学上可接受的盐。更优地，药学上可接受的盐为铵盐、钠盐、钾盐或盐酸盐。
[0005]本专利技术提供的不占用核糖体资源的翻译抑制剂，可用于制备抗肿瘤药物，优选地，用于制备抗恶性肿瘤，特别是针对肺癌、卵巢癌、肝癌或乳腺癌的药物。
[0006]在一些情况下，所述不占用核糖体资源的翻译抑制剂，还可以与已知的其它药物抗肿瘤药物联用。
[0007]本专利技术还提供了一种药物组合物，包含不占用核糖体资源的翻译抑制剂和药学上可接受的载体。优选地，所述药物组合物中不占用核糖体资源的翻译抑制剂选自金精三羧酸甲酯、春日霉素或Hippuristanol，或它们之一的前药或药学上可接受的盐中的一种或多
种。
[0008]在一些情况下，药学上可接受的载体包括但不限于稀释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂。所述药物组合物可以制成片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂、口服液或无菌胃肠外悬液等液体制剂形式，以及大或小容量注射剂、冻干粉剂等针剂形式。
[0009]本专利技术还提供了一种抗肿瘤药盒，包含上述药物组合物，以及一种或多种其它抗肿瘤药物。
[0010]本专利技术所提供的不占用核糖体资源的翻译抑制剂，能够有效地抑制肿瘤的恶性表型，同时又具有很高的安全性，可用于制备抗肿瘤药物，在预防或治疗肿瘤方面有着广泛的应用前景。
附图说明
[0011]图1. 几种不占用核糖体资源的翻译抑制剂的化学结构。其中，A为金精三羧酸甲酯；B为春日霉素（Kasugamycin）；C为Hippuristanol。
[0012]图2. 几种活性分子不占用核糖体资源的实验结果。
[0013]图3. 金精三羧酸甲酯对肺癌细胞抗肿瘤活性及其安全性测试。其中，A细胞迁移；B细胞侵袭；C细胞凋亡；D细胞克隆形成；E细胞毒性实验。
[0014]图4. 金精三羧酸甲酯对卵巢癌细胞的细胞凋亡的作用。
[0015]图5. 金精三羧酸甲酯对肝癌细胞增殖的抑制作用。
[0016]图6. 春日霉素对乳腺癌细胞增殖的抑制作用。
[0017]图7. 春日霉素在裸鼠肺癌移植瘤模型中的抗肿瘤活性。
[0018]图8. Hippuristanol对乳腺癌细胞增殖的抑制作用。其中，Hipp代表Hippuristanol。
[0019]图9. Hippuristanol在裸鼠肺癌移植瘤模型中的抗肿瘤活性。
具体实施方式
[0020]本专利技术的方法与技术通常依据本领域已知的传统方法进行，除非另有说明。与本文中描述的生物学、药学、医学及化学相关的命名法，及实验方法与技术是本领域已知且常用的。细胞及组织相关的培养及测试方法、医药制法、调配法与传送法，及患者的治疗法均采用标准技术。除非另有说明，本文中所使用的科学与技术术语应具有本领域技术人员通常理解的含义。但下列术语具有如下定义：“翻译”在本申请中指真核细胞的翻译（Eukaryotic translation），是信使RNA在真核生物中翻译成蛋白质的生物学过程。它由四个阶段组成：起始，延伸，终止，和再循环。翻译起始是翻译过程中的第一步，也是最为复杂的一步。在真核生物中，这一过程可以被分为三段：首先，多种翻译起始因子及相关蛋白质结合到40S核糖体小亚基上，再结合甲硫氨酸起始tRNA，从而形成43S前起始复合物；接着，前起始复合物结合到被激活的mRNA的5'端末端，并沿着5'至3'的方向在5'端非翻译序列上移动，直到寻找到正确的起始密码子（一般为第一个AUG），并形成48S复合物；然后，60S核糖体大亚基结合上来，最终形成80S起始复合
物，准备开始翻译。而起始过程中的每一步都需要多个真核起始因子的参与。
[0021]“翻译抑制剂”广义上泛指对翻译过程或翻译因子起抑制或阻碍作用的活性物质，在本申请中，指抑制翻译起始或延伸的活性分子。
[0022]“核糖体”（ribosome），是细胞中的一种细胞器，由一大一小两个亚基结合形成，主要成分是相互缠绕的RNA（称为“核糖体RNA”简称“rRNA”）和蛋白质（称为“核糖体蛋白质”，简称“RP”）。核糖体是细胞内蛋白质合成的场所，能读取信使RNA核苷酸序列所包含的遗传信息，并使之转化为蛋白质中氨基酸的序列信息以合成蛋白质。
[0023]“不占用核糖体资源”，是指在对翻译起抑制作用的过程中，不将核糖体卡在mRNA上，核糖体大小亚基仍是自由的，仅影响起始复合物组装。对已经进入翻译延本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种翻译抑制剂，其特征在于，所述翻译抑制剂为不占用核糖体资源的翻译抑制剂。2.如权利要求1所述的翻译抑制剂，选自金精三羧酸甲酯、春日霉素和Hippuristanol，及它们之一的前药和它们之一的药学上可接受的盐中的一种或多种。3.如权利要求1所述的翻译抑制剂，其特征在于，所述翻译抑制剂为金精三羧酸甲酯、春日霉素或Hippuristanol，或它们之一的前药或它们之一的药学上可接受的盐。4.如权利要求3所述的翻译抑制剂，其特征在于，所述药学上可接受的盐为铵盐、钠盐、钾盐或盐酸盐。5.权利要求1~4任一项所述的翻...

【专利技术属性】
技术研发人员：张弓，陈洋，余卓，
申请(专利权)人：深圳承启生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：