靶向PD-1的多肽-PROTAC及其应用制造技术

本发明专利技术公开一种靶向PD

【技术实现步骤摘要】
靶向PD
‑
1的多肽
‑
PROTAC及其应用


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤药物
，具体涉及一种靶向PD
‑
1的多肽
‑
PROTAC及其应用。

技术介绍

[0002]PD
‑
1/PD
‑
L1作为参与机体肿瘤免疫调节过程的重要组成标志物，在多种肿瘤中发挥了重要作用，作为调节T淋巴细胞效应功能的免疫抑制位点，以共抑制分子形式存在于肿瘤免疫全过程，当T淋巴细胞接受肿瘤细胞表面PD
‑
1配体PD
‑
L1发出的刺激信号后与PD
‑
1结合,立即在免疫环境中发挥监测标志物的功能,帮助肿瘤细胞躲避免疫监视。阻断PD
‑
1/PD
‑
L1信号通路，恢复T细胞的免疫杀伤力，能有效的杀灭肿瘤细胞。
[0003]随着生物技术的快速发展，新药的设计和发展速度大大提升，但是体内用药时，药物的多器官分布仍然是许多药物由实验室进入临床的一大难题。药物在其他组织或器官的非特异性分布不仅增大了体内用药的剂量，使药物成本提高，同时也对正常组织和器官造成损害，引发毒副作用。
[0004]PROTAC(proteolysis
‑
targeting chimeras)是一种利用泛素－蛋白酶体系统(Ubiquitin
‑
Proteasome System,UPS)对靶蛋白进行降解的药物开发技术。在结构上，PROTAC包括三个部分：(1)E3泛素连接酶配体；(3)和一个靶蛋白配体；(3)连接两个配体的连接体。最终形成了三联体的“PROTAC”的活性形式。PROTACs通过劫持E3泛素连接酶的活性进行靶蛋白泛素化并随后被26S蛋白酶体降解来介导所需靶蛋白质的降解。蛋白质与泛素(一种小的蛋白质修饰剂)的结合对于26S蛋白酶体调节蛋白质降解是必不可少的。
[0005]作为一项新的有前途的技术，PROTAC在以下方面展现出巨大的机会。首先，PROTAC对耐药性靶标具有特殊的敏感性。从传统意义上讲，化疗是癌症治疗的主要方法。获得化学疗法药物耐药性阻碍了临床应用，并导致疾病复发。随着新目标和新药物发现技术的进展，另一个强大的策略是直接通过小分子抑制致癌物或受体的功能。激酶抑制剂的发现不能解决癌症治疗的问题，并且消除整个靶标的PROTAC。此外，PROTAC对增加靶表达和靶蛋白突变不敏感，因为它们具有催化作用，因此只需要低剂量的PROTAC就能发挥良好的作用

技术实现思路
：
[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种靶向PD
‑
1的多肽
‑
PROTAC及其应用。
[0007]为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0008]第一方面，本专利技术提供一种PD
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1靶向降解多肽
‑
PROTAC，其特征在于：所述PD
‑
1靶向降解多肽
‑
PROTAC的氨基酸序列如SEQ ID No：1所示。
[0009]作为优选方案，所述多肽
‑
PROTAC的分子结构式为：
[0010]SKSYGESQGKEILHK
‑
GSGS
‑
ALAPYIP
‑
RRRRRRRR。
[0011]进一步地，所述多肽
‑
PROTAC能专一性与PD
‑
1结合，并特异性与PD
‑
1结合，诱导PD
‑
1降解，抑制PD
‑
1下游信号通路。
[0012]第二方面，本专利技术提供一种如上任一所述PD
‑
1靶向降解多肽
‑
PROTAC在筛选/制备治疗宫颈癌药物中的应用。
[0013]作为优选方案，所述多肽
‑
PROTAC通过阻断PD
‑
1的信号通路抑制肿瘤细胞增殖，其能作为PD
‑
1结合位点的生物类降解药物，用于治疗肿瘤。
[0014]第三方面，本专利技术提供一种多聚核苷酸，其特征在于：其编码如上中任一所述的靶向PD
‑
1降解多肽。
[0015]特别地，本专利技术靶向降解PD
‑
1多肽
‑
PROTAC，其包括上述的PD
‑
1降解多肽和药物。还包括连接基团的linker，所述连接基团linker将上述的PD
‑
1降解多肽和药物进行连接。
[0016]上述靶向降解PD
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1多肽
‑
PROTAC的获得，采用现有技术中的公知方法进行，既可以用多肽自动合成仪进行化学合成；通过短肽序列推到出核苷酸序列，然后克隆到载体中进行生物合成，然后再和药物连接；也可以从现有的生物体内进行大量提取和纯化，然后进行药物连接。
[0017]本专利技术的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，指靶向PD
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1降解小分子多肽
‑
PROTAC在制备抑制高表达PD
‑
1的肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡的药物中的应用。
[0018]本专利技术所述高表达PD
‑
1的肿瘤以宫颈癌为例。药物组合物，包含上述的靶向PD
‑
1降解多肽
‑
PROTAC；还含有一种或者多种药学上可以接受的载体。
[0019]上述药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体剂、表面活性剂或润滑剂等。
[0020]上述药物组合可以制成片剂、粒剂、胶囊、口服液或注射剂等多种形式，各剂型的药物可以按照药学领域的常规方法制备。
[0021]本专利技术的优点及有益效果如下：
[0022]本专利技术的靶向PD
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1的多肽
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PROTAC，当PD
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1靶向降解多肽
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PROTAC与PD
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1结合后能阻止PD
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1与其他蛋白或基因的结合并诱导PD
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1蛋白降解进而影响下游相关基因及信号通路，该PD
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1靶向降解多肽
‑
PROTAC在靶向抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡等方面具有重要意义
[0023]本专利技术提供了靶向降解PD
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1的多肽
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PROTAC可以通过阻断PD
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1的信号通路抑制肿瘤细胞增殖，可以作为PD
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1结合位点的生物类降解小分子药物，可用于制备治疗肿瘤。能够在医学和生物学领域得到广泛的应用，并产生巨大的社会和经济效益。
附图说明
[0024]图1为蛋白配体的结合强度预测结果；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PD
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1靶向降解多肽
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PROTAC，其特征在于：所述PD
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1靶向降解多肽
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PROTAC的氨基酸序列如SEQ ID No：1所示。2.根据权利要求1所述的PD
‑
1靶向降解多肽
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PROTAC，其特征在于：所述多肽
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PROTAC的分子结构式为：SKSYGESQGKEILHK
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GSGS
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ALAPYIP
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RRRRRRRR。3.根据权利要求2所述的PD
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1靶向降解多肽
‑
PROTAC，其特征在于：所述多肽
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴梦源，刘淼，时玉颖，姚时婕，王华，高阳，何灿，刘雪莲，王安瑾，蔡红兵，
申请(专利权)人：武汉大学中南医院，
类型：发明
国别省市：