喜树碱衍生物中间体及其合成方法和利用中间体合成喜树碱衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种喜树碱衍生物中间体及其合成方法和利用中间体合成喜树碱衍生物的方法。所述的制备方法原料便宜易得，中间体的合成路线简单，避免了肟化、催化氢解和氨基上保护的“一锅法”反应，大大减少了反应步骤，操作条件温和，降低了操作难度，能耗低，适合工业化放大生产；提高原子利用率，更符合绿色化学的工业化应用；提高了伊喜替康衍生物合成的收率，进一步降低成本。进一步降低成本。

【技术实现步骤摘要】
喜树碱衍生物中间体及其合成方法和利用中间体合成喜树碱衍生物的方法


[0001]本专利技术属于医药中间体和有机合成
，特别是涉及一种用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和利用中间体合成喜树碱衍生物的合成方法。

技术介绍

[0002]抗体偶联药物(antibody
‑
drug conjugate，ADC)是将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。ADC药物对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响性，极大地提高了药效并减少了毒副作用，备受医药研发领域人员的关注。(专利文献1和2和非专利文献1
‑
3)
[0003]作为一种这样的抗体
‑
药物缀合物，已知包含抗体和依喜替康(其为拓扑异构酶I抑制剂)作为其组分的抗体
‑
药物缀合物(专利文献3
‑
5和非专利文献4和5)。由于这些抗体
‑
药物缀合物发挥了特别优异的抗肿瘤作用和安全性，因此它们目前正在临床研究中。Exatecan(伊喜替康)的结构如下所示：
[0004][0005]专利EP0495432B1公开了一种Exatecan(伊喜替康)化合物及其制备方法，反应过程如下：
[0006][0007]在专利WO1996026181A1中还公开了伊喜替康衍生物的另一种合成方法：
[0008][0009]上述两条工艺路线均不断进行了重复的反应：路线一中经过了脱羰基后氧化上羰基，脱氨基保护乙酰基后上氨基保护，收率仅为 5.6％；路线二重复进行了关环、开环，氧化、还原等工艺，且反应过程采用了高锰酸钾，对生产过程造成一定的危险性。两条路线反应步骤长，原子利用率低，反应操作较复杂，也不适合工业化放大生产。
[0010]专利文件WO2019044946A1对伊喜替康衍生物中间体合成进行了一系列优化并公开了以下合成路线三：
[0011][0012]该工艺路线由2
‑
氟
‑1‑
甲基
‑4‑
硝基苯合成制备伊喜替康共经过10 步，总收率约为5％。
[0013]上海皓元公司在专利CN111470998B中还公开了伊喜替康衍生物中间体的另一种合成路线四：
[0014][0015]该合成路线进行溴化反应时使用的溴代试剂为液溴，属于剧毒品和腐蚀品，在放大生产中有一定的危险性，且反应过程涉及使用格氏试剂，格氏试剂遇空气易降解，且需要在超低温的环境下进行，对反应设备要求较高。重排反应选择性较低，后处理复杂，不适用于工业放大生产。合成路线三和合成路线四均无法避免肟化、催化氢解和氨基上保护的“一锅法”反应，涉及硝化和氢化等危险工艺，而且工业生产难度较大。
[0016]由此可见，为了满足伊喜替康的生产需求，亟需开发一种高收率且适合工业化生产的伊喜替康中间体的合成路线。

技术实现思路

[0017]为解决现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种伊喜替康甲磺酸盐的制备方法、其中间体及制备方法。
[0018]本专利技术涉及一种伊喜替康甲磺酸盐的制备方法，其包括以下步骤：
[0019](f)化合物A在分子内环化试剂的作用下，进行分子内傅克酰基化反应得到化合物6；
[0020](g)将化合物6进行选择性脱氨基保护得到化合物B；
[0021](h)将所述的化合物B与化合物7进行缩合反应得到化合物8；
[0022](i)化合物8在甲磺酸的作用下水解得到伊喜替康，即化合物 9；
[0023][0024]其中，步骤(f)中，所述的环化试剂选自傅克酰基化试剂，例如质子酸和酸酐的混合试剂或者氯代试剂与路易斯酸的混合试剂或者多聚磷酸PPA；
[0025]优选的，所述的质子酸选自三氟乙酸、盐酸或硫酸；
[0026]和/或，所述的酸酐选自三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐；
[0027]优选的，所述的氯代试剂选自亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五
氯化磷；
[0028]和/或，所述的路易斯酸选自三氯化铝、四氯化锡、铁盐。
[0029]作为一种实施方式，步骤(f)中，所述的环化试剂的加入量为以至少能使反应能够进行为准，优选为所述的环化试剂与所述的化合物A的物质的量之比为0.5～20：1，更优选为1～5：1。
[0030]进一步，步骤(f)的反应温度优选为
‑
40～150℃，更优选为 0～100℃，进一步优选为0～80℃。进一步，步骤(f)的反应时间优选为0.5～24h，更优选为2～12h。
[0031]进一步，步骤(g)中，优选使用盐酸或盐酸与醇的混合溶液进行，并且可以更优选使用2N盐酸/乙醇进行。
[0032]进一步，步骤(g)中，所述的反应温度优选为40～100℃，更优选为50～80℃；反应时间优选为2～8h，更优选为3～6h。
[0033]作为一种实施方式，步骤(h)中，化合物B与化合物7在对甲苯磺酸吡啶盐、邻甲酚和甲苯的作用下，进行缩合反应得到化合物8。
[0034]进一步，步骤(h)中，优选的，化合物B与化合物7的物质的量之比为1：0.9～1.5，更优选为1：1.0～1.1。
[0035]进一步，步骤(h)中，优选的，所述的化合物B与对甲苯磺酸吡啶盐的物质的量之比为1：0.01～0.30，更优选为1：0.05～0.20。
[0036]进一步，步骤(h)中，优选的，所述的化合物B与邻甲酚的质量之比为1：0.5～4.0，更优选为1：1.0～3.5。
[0037]进一步，步骤(h)中，所述的反应温度优选为80～130℃，更优选为100～120℃。
[0038]进一步，步骤(h)中，所述的反应时间优选为18～72h，更优选为24～36h。作为一种实施方式，步骤(i)中，所述的反应在溶剂中进行，优选的，溶剂选自水、2
‑
甲氧基乙醇、乙基环己烷或甲苯中的一种或多种，优选为水和甲苯的混合溶液；所述溶剂的加入量以所述的化合物8的质量计为10～60ml/g。
[0039]进一步，步骤(i)中，反应温度优选为70～100℃，更优选为 80～90℃。
[0040]进一步，步骤(i)中，反应时间优选为4～12h，更优选为6～ 8h。
[0041]本专利技术还涉及一种新的中间体化合物A，其可用作合成化合物6 或者伊喜替康或其甲磺酸盐，
[0042][0043]本专利技术还涉及提供一种中间体化合物A的制备方法，所述的中间体化合物A的制备方法具体包括如下步骤：
[0044](e)将化合物5在催化剂的存在下进行催化氢化反应，得到化合物A，
[0045][0046]进一步，步骤(e)中，所述的催化剂选自钯催化剂、铂催化剂、镍催化剂、钌催化剂或铑催化剂，更优选为钯碳催化剂，更优选为5％钯碳催化剂。
[0047]进一步，步骤(e)中，所述催化剂的加入量至少为以反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物6的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(d)化合物4进行偶联反应得到化合物5；(e)化合物5通过双键还原或氢化反应得到化合物A；(f)化合物A在分子内环化试剂的作用下，进行分子内傅克酰基化反应得到化合物6；其反应式如下：其中，R选自卤素、磺酸酯基或重氮基，例如碘、三氟甲磺酰氧基。2.一种化合物6的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(f)将化合物A在分子内环化试剂的作用下，进行分子内傅克酰基化反应得到化合物6，3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(f)中，所述的环化试剂选自傅克酰基化试剂，例如质子酸和酸酐的混合试剂或者氯代试剂与路易斯酸的混合试剂或者多聚磷酸PPA；优选的，所述的质子酸选自三氟乙酸、盐酸或硫酸；和/或，所述的酸酐选自三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐；优选的，所述的氯代试剂选自亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷；和/或，所述的路易斯酸选自三氯化铝、四氯化锡、铁盐。4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(f)中，所述的环化试剂的加入量为以至少能使反应能够进行为基准，优选的，所述的环化试剂与所述的化合物A的物质的量之比为0.5～20：1，更优选为1～10：1，再优选为1～5:1。5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(f)中，所述的反应温度为
‑
40～150℃，例如0～100℃；和/或反应时间为0.5～24h，例如2～12h。6.一种中间体化合物A，
7.一种中间体化合物A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(e)将化合物5在催化剂的存在下进行催化氢化反应，得到化合物A，8.如权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，步骤(e)中，所述的催化剂选自钯催化剂、铂催化剂、镍催化剂、钌催化剂或铑催化剂，优选为钯碳催化剂，更优选为5％钯碳催化剂。9.如权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于：步骤(e)中，所述催化剂的加入量至少为以反应能够进行为基准，优选的，所述的催化剂与所述的化合物5的质量比为0.02～0.4：1，更优选为0.05～0.15。10.如权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于：步骤(e)中，所述的反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙醚、1,2
‑
二甲氧基乙烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、乙酸乙酯、乙基环己烷、苯、甲苯、氯苯、丙酮、水或任意几种的混合溶剂。11.如权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于：步骤(e)中，所述的反应温度为25～100℃，例如40～60℃；反应时间为0.5～24h，例如6～12h。12.一种如权利要求6所述的化合物A作为中间体应用于制备化合物6或伊喜替康或伊喜替康甲磺酸盐，13.一种中间体化合物5，
14.一种化合物5的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(d)化合物4与2
‑
乙酰氨基丁
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑骏浩，俞哲健，周靖，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：