抗体药物偶联物制造技术

本发明专利技术提供了一种抗体药物偶联物，具体包含相连接的治疗性抗体部分，中间接头部分和细胞毒药物部分。本发明专利技术采用的新型连接子实现了抗体药物偶联物的优异的抗肿瘤活性和较好的安全性。本发明专利技术的抗体药物偶联物可以用于癌症的预防或治疗。的预防或治疗。的预防或治疗。

【技术实现步骤摘要】
抗体药物偶联物


[0001]本专利技术涉及抗体药物偶联物，其包含相连接的治疗性抗体部分，中间接头部分和细胞毒药物部分。本专利技术还涉及所述抗体药物偶联物在制备用于预防及治疗癌症的药物中的用途。

技术介绍

[0002]抗体药物偶联物(Antibody
‑
Drug Conjugate，ADC)是结合了治疗性抗体的高特异性和细胞毒药物的高杀伤活性的一类药物，其中治疗性抗体部分与细胞毒药物部分通过中间的接头部分连接。目前全球范围内已有至少十款ADC药物上市，其中brentuximab vedotin，polatuzumab vedotin与enfortumab vedotin的抗体部分分别针对靶点CD30，CD79b与Nectin
‑
4，trastuzumab emtansine与trastuzumab deruxtecan的抗体部分针对HER2靶点，gemtuzumab ozogamicin与inotuzumab ozogamicin的抗体部分分别针对CD33和CD22靶点，sacituzumab govitecan的抗体部分针对TROP2靶点，最新获批的belantamab mafodotin和loncastuximab tesirine分别针对BCMA和CD19靶点。细胞毒药物部分：brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin和belantamab mafodotin均采用作用于微管的奥利斯他汀类(auristatins)，trastuzumab emtansine采用作用于微管的美登素类(maytansinoid)毒素分子，gemtuzumab ozogamicin与inotuzumab ozogamicin采用作用于DNA的卡奇霉素类(calicheamicins)毒素分子，trastuzumab deruxtecan和sacituzumab govitecan均采用喜树碱类毒素分子,loncastuximab tesirine则采用作用于DNA的PBD二聚体。中间接头部分：trastuzumab emtansine、belantamab mafodotin采用不可断裂接头，其余八个分子都采用可断裂的接头。
[0003]艾日布林(eribulin，下式I)为天然海洋产物halichondrin B的一种合成类似物，其可抑制微管生长期，其通过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制发挥作用，导致G2/M细胞周期的停滞、有丝分裂纺锤体的破坏，并最终在长期的有丝分裂阻滞后导致细胞凋亡。艾日布林目前已获批用于转移性乳腺癌和软组织肉瘤的治疗。
[0004][0005]ADC类药物结合了细胞毒小分子的高效能和抗体对特定肿瘤细胞的高选择性的双
重优点，当前仍然存在开发可以针对更多适应症的高效低毒的ADC药物的需求。

技术实现思路

[0006]在一个方面，本专利技术提供了一种具有通式Ab
‑
(L
‑
U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ab表示抗体部分，L表示接头部分，U表示细胞毒药物部分，n为选自1至10的整数或小数。
[0007]在一个方面，本专利技术提供了一种具有通式Ab
‑
(L
‑
U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ab(抗体部分)可以特异性结合肿瘤抗原，肿瘤抗原可以选自本领域已知的任何肿瘤预防或治疗的靶点，例如可以选自HER2，EGFR，CD20，CD30，CD33，CD47，CD79b，VEGF，VEGFR，MET，RET，PD
‑
1，PD
‑
L1等。
[0008]在一些实施方案中，本专利技术提供了一种具有通式Ab
‑
(L
‑
U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ab(抗体部分)是可以修饰的，例如包括一个或多个氨基酸序列的改变，增加或减少。
[0009]在一些实施方案中，本专利技术提供的通式为Ab
‑
(L
‑
U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的抗体部分为曲妥珠单抗，其具有下表S1所示的序列。
[0010]表S1曲妥珠单抗序列
[0011][0012]在一个方面，本专利技术提供了通式为Ab
‑
(L
‑
U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中细胞毒药物部分U与抗体部分Ab通过接头部分L偶联。本专利技术的接头部分L可以通过本领域已知的任何方法与抗体部分连接，优选接头部分与抗体部分通过巯基和/或氨基连接。在一些更优选的实施方案中，本专利技术的接头部分通过巯基与抗体部分相连。
[0013]在一个方面，本专利技术提供通式为Ab
‑
(L
‑
U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中细胞毒药物部分U与抗体部分Ab通过接头部分L偶联，所述接头部分可以是可切割的接头或者不可切割的接头，在一些实施方案中，本专利技术的接头部分为可切割的接头，例如可以是依赖低pH值降解型(包括腙键，碳酸酯键等)，蛋白酶解型(包括肽基键)或者依赖高谷胱甘肽浓度降解型(包括二硫键)等，在另一些实施方案中，本专利技术的接头
部分为不可切割的接头，例如可以是马来酰亚氨基己酰基等。
[0014]在一个方面，本专利技术提供了一种通式为Ab
‑
(L
‑
U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中抗体部分Ab与一个或更多个细胞毒药物部分U偶联，细胞毒药物例如可以选自生物碱类、抗代谢类、抗肿瘤抗生素类、烷化剂类及铂类等，优选的细胞毒性药物为微管抑制剂类细胞毒药物(包括美登素类、奥利斯他汀类、艾日布林类等)或者作用于DNA的细胞毒药物(包括卡奇霉素类、duocarmycin类、PBD(pyrrolobenzodiazepine)类、拓扑异构酶I抑制剂类等)。
[0015]在一些具体实施方案中，本专利技术提供的通式为Ab
‑
(L
‑
U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的细胞毒药物部分U为微管抑制剂。
[0016]在一些具体实施方案中，本专利技术提供的通式为Ab
‑
(L
‑
U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的细胞毒药物部分U为艾日布林或其衍生物。
[0017]在一个方面，本专利技术提供了一种具有通式Ab
‑
(L
‑
U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ab表示抗体部分，L表示接头部分，U表示细胞毒药物部分，n为选自1至10的整数或小数，其中所述抗体药物偶联物包含以下式IIIa所示的结构：
[0018][0019]其中，
[0020]L为
‑
(CR1R2)m1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有通式Ab
‑
(L
‑
U)n的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ab表示抗体部分，L表示接头部分，U表示细胞毒药物部分，n为选自1至10的整数或小数，其特征在于，所述抗体药物偶联物包含以下式IIIa所示的结构：其中，L为
‑
(CR1R2)m1‑
(CR3R4)m2‑
(CR5R6)m3‑
(CR7R8)m4‑
X
‑
；R1、R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1‑6烷基、任选被卤代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7杂环基、C6‑
10
芳基、C5‑
12
杂芳基，或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；R3、R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1‑6烷基、任选被卤代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7杂环基、C6‑
10
芳基、C5‑
12
杂芳基，或者，R3和R4与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；R5、R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1‑6烷基、任选被卤代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7杂环基、C6‑
10
芳基、C5‑
12
杂芳基，或者，R5和R6与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；R7、R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1‑6烷基、任选被卤代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C3‑7杂环基、C6‑
10
芳基、C5‑
12
杂芳基，或者，R7和R8与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；X选自
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；m1、m2、m3、m4相同或不同，且各自独立地选自0或1；R
a
选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1‑6烷基、任选被取代的C3‑7环烷基、任选被取代的C3‑7杂环基、任选被取代的C6‑
10
芳基、任选被取代的C5‑
12
杂芳基；R
b
选自氢原子、氘原子、任选被取代的C1‑6烷基、任选被取代的C3‑7环烷基、任选被取代的C3‑7杂环基、任选被取代的C6‑
10
芳基、任选被取代的C5‑
12
杂芳基；或者R
a
与R
b
与其相连接的原子一起形成任选被取代的5至8元的杂环基。2.根据权利要求1所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述抗体药物偶联物包含以下式IVa所示的结构：
3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述抗体药物偶联物为以下式V所示结构：其中，Ab表示抗体部分；n为选自1
‑
10的整数或小数。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，L为
‑
(CR1R2)m1‑
(CR3R4)m2‑
(CR5R6)m3‑
(CR7R8)m4‑
O
‑
。5.根据权利要求4所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，L为
‑
(CR1R2)m1‑
(CR3R4)m2‑
(CR5R6)m3‑
O
‑
。6.根据权利要求4所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，L为
‑
(CR1R2)m1‑
(CR3R4)m2‑
O
‑
。7.根据权利要求1
‑
3任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，L为
‑
(CR1R2)m1‑
(CR3R4)m2‑
(CR5R6)m3‑
(CR7R8)m4‑
N
‑
。8.根据权利要求7所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，L为
‑
(CR1R2)m1‑
(CR3R4)m2‑
(CR5R6)m3‑
N
‑
。9.根据权利要求7所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，L为
‑
(CR1R2)m1‑
(CR3R4)m2‑
N
‑
。10.根据权利要求1
‑
9任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，R
a
与R
b
各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基。11.权利要求1
‑
10任一项所述的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。12.式IV所示结构的接头
‑
药物中间体化合物：
其中，L为
‑
(CR1R2)m1‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，丰巍伟，唐小齐，谭肖，王斌，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：