美登素类衍生物、其偶联物和使用方法技术

本发明专利技术提供了美登素类衍生物、其偶联物，和用其治疗或预防增殖性疾病的方法。和用其治疗或预防增殖性疾病的方法。和用其治疗或预防增殖性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
美登素类衍生物、其偶联物和使用方法
[0001]本申请要求并享有于2015年3月27日提交的、题为“MAYTANSINOID DERIVATIVES, CONJUGATES THEREOF AND METHODS OF TREATING PROLIFERATIVE DISEASES USING THESAME”的美国临时专利申请号62/139,044的优先权，并且还要求并享有于2015年11月6日提交的、题为“MAYTANSINOID DERIVATIVES,CONJUGATES THEREOF AND METHODS OF TREATINGPROLIFERATIVE DISEASES USING THE SAME”的美国临时专利申请号62/252,239的优先权。每个所述这些临时专利申请的内容通过引用其整体并入本文用于所有目的。
专利

[0002]本专利技术涉及美登素类衍生物、其偶联物，和用其治疗或预防增殖性疾病的方法。专利技术背景
[0003]增殖性疾病，例如癌症，其特征在于异常细胞不受控制的生长。当前增殖性疾病的治疗包括手术、放射疗法、化学疗法、基于激素疗法和/或免疫疗法。许多这些治疗，特别是化学疗法，利用限制异常细胞扩散的抗增殖药物。然而，这些药物通常不加区别地杀伤细胞，而同时影响正常细胞和异常细胞。为了解决此问题，已探索靶向药物递送的各种方法，包括使用肿瘤靶向探针(如抗体或生长因子)与毒素类的偶联物，来选择性地靶向异常细胞。抗体药物偶联物(ADCs)是经由化学连接体与细胞毒类药物连接的抗体构成的化合物。此类化合物利用抗体对其靶标的结合特异性，从而将细胞毒类药物递送至异常细胞。因此，需要抗增殖化合物及其偶联物。
专利技术摘要
[0004]本专利技术提供了式(I)所示化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是亚芳基或亚杂芳基；L是连接体；BA是结合剂；和k是从1至30的整数。本专利技术还提供了式(I)所示化合物的立体异构体。
[0005]本专利技术还提供了式(II)所示化合物：或其药学上可接受的盐，其中A是亚芳基或亚杂芳基。本专利技术还提供了式(II)所示化合物的立体异构体。
[0006]本专利技术还提供了式PP5所示化合物：或其盐，其中A是亚芳基或亚杂芳基。本专利技术还提供了式PP5所示化合物的立体异构体。
[0007]本专利技术还提供了式PT1所示化合物：或其盐，其中A是亚芳基或亚杂芳基，和L是连接体。本专利技术还提供了式PT1所示化合物的立体异构体。
[0008]此外，本专利技术提供了治疗增殖性疾病的方法，包括施用本专利技术所述化合物。
[0009]此外，本专利技术提供了治疗增殖性疾病的方法，包括施用本专利技术所述偶联物。
[0010]此外，本专利技术提供了制备式(I)所示化合物的方法，包括在转谷氨酰胺酶存在下，使去糖基化抗体或无糖基化(aglycosylated)抗体与式(PT1)所示化合物反应。附图简要说明
[0011]图.1描绘了制备美登素
‑
N
‑
甲基
‑
L
‑
丙氨酸
‑4‑
氨基苯甲酰胺基
‑
瓜氨酸
‑
缬氨酸
‑
己酰基
‑6‑
马来酰亚胺的合成序列。
[0012]图.2描绘了实施例41中测试的某些化合物的细胞活力％与Log
10
[M]的关系曲线。
[0013]图.3描绘了实施例41中测试的某些化合物的细胞活力％与Log
10
[M]的关系曲线。
[0014]图.4描绘了实施例41中测试的某些化合物的细胞活力％与Log
10
[M]的关系曲线。
[0015]图.5描绘了实施例41中测试的某些化合物的细胞活力％与Log
10
[M]的关系曲线。
[0016]图.6描绘了制备美登素
‑
N
‑
甲基
‑
L
‑
丙氨酸
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
氟)苯甲酰胺基
‑
瓜氨酸(Cit)
‑
缬氨酸 (Val)
‑
己酰基(Cap)
‑6‑
马来酰亚胺(Mal)的合成序列。
[0017]图.7描绘了制备美登素
‑
N
‑
甲基
‑
L
‑
丙氨酸
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
三氟甲基)苯甲酰胺基
‑
瓜氨酸
‑
缬氨酸
ꢀ‑
己酰基
‑6‑
马来酰亚胺的合成序列。
[0018]图.8描绘了制备美登素
‑
N
‑
甲基
‑
L
‑
丙氨酸
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
甲氧基)苯甲酰胺基
‑
瓜氨酸
‑
缬氨酸
‑ꢀ
己酰基
‑6‑
马来酰亚胺的合成序列。
[0019]图.9描绘了制备美登素
‑
N
‑
甲基
‑
L
‑
丙氨酸
‑4‑
氨基苯甲酰胺的合成序列。
[0020]图.10描绘了制备美登素
‑
N
‑
甲基
‑
L
‑
丙氨酸
‑
(2
‑
氟
‑4‑
氨基)苯甲酰胺的合成序列。
[0021]图.11描绘了制备美登素
‑
N
‑
甲基
‑
L
‑
丙氨酸
‑
(2
‑
三氟甲基
‑4‑
氨基)苯甲酰胺的合成序列。
[0022]图.12描绘了制备美登素
‑
N
‑
甲基
‑
L
‑
丙氨酸
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
氨基)苯甲酰胺的合成序列。
[0023]图.13描绘了制备美登素
‑
N
‑
甲基
‑
L
‑
丙氨酸
‑
N
‑
(3
‑
三氟甲基
‑4‑
氨基)苯甲酰胺的合成序列。
[0024]图.14描绘了制备美登素
‑
N
‑
甲基
‑
L
‑
丙氨酸
‑
N
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氨基
‑5‑
氟)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A是亚芳基或亚杂芳基；L是连接体；BA是结合剂；和k是从1至30的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是：其中：R1在每次出现时独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、杂环烷基、羟基、氰基、硝基、或叠氮基，其中R
A
是烷基或杂烷基；n是从0至4的整数；m是从0至3的整数；p是从0至6的整数；和q是从0至5的整数。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是：4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其中A是：
其中n是0、1或2。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的化合物，其中n是0。6.根据权利要求1
‑
4任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地为烷氧基或卤素。7.根据权利要求1
‑
6任一项所述的化合物，其中L是：其中：SP是间隔基团；是与所述结合剂连接的一个或多个键；AA1是氨基酸；和AA2是氨基酸。8.根据权利要求7所述的化合物，其中AA1‑
AA2是：缬氨酸
‑
瓜氨酸，瓜氨酸
‑
缬氨酸，赖氨酸
‑
苯丙氨酸，苯丙氨酸
‑
赖氨酸，缬氨酸
‑
天冬酰胺，天冬酰胺
‑
缬氨酸，苏氨酸
‑
天冬酰胺，天冬酰胺
‑
苏氨酸，丝氨酸
‑
天冬酰胺，天冬酰胺
‑
丝氨酸，苯丙氨酸
‑
天冬酰胺，天冬酰胺
‑
苯丙氨酸，亮氨酸
‑
天冬酰胺，天冬酰胺
‑
亮氨酸，异亮氨酸
‑
天冬酰胺，天冬酰胺
‑
异亮氨酸，甘氨酸
‑
天冬酰胺，天冬酰胺
‑
甘氨酸，谷氨酸
‑
天冬酰胺，天冬酰胺
‑
谷氨酸，瓜氨酸
‑
天冬酰胺，天冬酰胺
‑
瓜氨酸，丙氨酸
‑
天冬酰胺，或天冬酰胺
‑
丙氨酸。9.根据权利要求1
‑
6任一项所述的化合物，其中L是：其中：SP是间隔基团；是与所述结合剂连接的一个或多个键；R
AA1
是氨基酸侧链；和R
AA2
是氨基酸侧链。10.根据权利要求9所述的化合物，其中L是：其中：SP是间隔基团；和
是与所述结合剂连接的一个或多个键。11.根据权利要求7
‑
10任一项所述的化合物，其中SP包含C5‑7亚烷基。12.根据权利要求11所述的化合物，其中SP是：其中：是与所述结合剂连接的键；和b是从2至8的整数。13.根据权利要求1
‑
6任一项所述的化合物，其中L是：其中：是与所述结合剂连接的键；和b是从2至8的整数。14.根据权利要求1
‑
6任一项所述的化合物，其中L是：其中：BA是抗体；R
N
是氢原子或烷基；
R
M
是烷基；由表示的两个键均是与所述抗体的半胱氨酸连接的键；和b是从2至8的整数。15.根据权利要求13所述的化合物，其中L是：其中，是与所述结合剂连接的键。16.根据权利要求1
‑
6任一项所述的化合物，其中L是：其中，是与所述结合剂连接的键。17.根据权利要求1
‑
6任一项所述的化合物，其中：BA是抗体；和L是：
其中由表示的两个键均是与所述抗体的半胱氨酸连接的键。18.根据权利要求1
‑
6任一项所述的化合物，其中L是：其中，是与所述结合剂连接的键。19.根据权利要求1所述的化合物，其中：A是：其中：R1在每次出现时独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、杂环烷基、氰基、硝基、或叠氮基，其中R
A
是烷基；n是从0至4的整数；m是从0至3的整数；p是从0至6的整数；和q是从0至5的整数；和L是：其中：SP是间隔基团；是与所述结合剂连接的一个或多个键；R
AA1
是氨基酸侧链；和R
AA2
是氨基酸侧链。20.根据权利要求1所述的化合物，其中：A是：
其中，R1在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、或卤素；和L是：其中：是与所述结合剂连接的键；和b是从2至8的整数。21.根据权利要求1所述的化合物，其中：A是：其中：n是0、1或2；和R1在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、或卤素；L是：其中：是与所述结合剂连接的键。22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
其中：Ab是抗体；S是与所述抗体的半胱氨酸连接的键；N是与所述抗体的赖氨酸连接的键；k是从1至30的整数；和t是从1至8的整数。23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述化合物是：24.根据权利要求1
‑
23任一项所述的化合物，其中t是1。25.根据权利要求1
‑
21任一项所述的化合物，其中所述BA是抗体。26.根据权利要求1
‑
25任一项所述的化合物，其中所述抗体是抗MUC16抗体或抗PSMA抗体。
27.式II所示化合物：或其药学上可接受的盐，其中，A是亚芳基或亚杂芳基。28.根据权利要求27所述的化合物，其中：A是：其中：R1在每次出现时独立地为烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、杂环烷基、氰基、硝基、或叠氮基，其中R
A
是烷基；n是从0至4的整数；m是从0至3的整数；p是从0至6的整数；和q是从0至5的整数。29.根据权利要求28所述的化合物，其中式(II)所示化合物是式(IIA)的化合物：30.根据权利要求28所述的化合物，其中式(II)所示化合物是式(IIB)的化合物：
31.根据权利要求28所述的化合物，其中式(II)所示化合物是式(IIB2)的化合物：32.根据权利要求28所述的化合物，其中式(II)所示化合物是式(IIB3)的化合物：33.根据权利要求28
‑
32仟一项所述的化合物，其中各R1独立地为C1‑6烷氧基、卤代烷基或卤素。34.根据权利要求28
‑
33任一项所述的化合物，其中各R1独立地为烷氧基或卤素。35.根据权利要求28
‑
34任一项所述的化合物，其中n、m、p、和q为0、1或2。36.根据权利要求28
‑
35任一项所述的化合物，其中n、m、p、和q均为0。37.根据权利要求27所述的化合物，其中所述化合物是：
38.根据权利要求1、27、或28所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地为烷氧基、卤代烷基、或卤素。39.根据权利要求38所述的化合物，其中R1是烷氧基。40.根据权利要求38所述的化合物，其中R1是甲氧基、三氟甲基、氯、或氟。41.根据权利要求40所述的化合物，其中R1是甲氧基。42.根据权利要求40所述的化合物，其中所述化合物是：
43.药物组合物，其包含权利要求1
‑
42任一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。44.治疗增殖性疾病/病症的方法，其包含对患有所述疾病/病症的患者施用治疗有效
量的权利要求1
‑
42任一项所述的化合物或权利要求43所述的组合物。45.式P1所示化合物：其中，A是亚芳基或亚杂芳基，和RL是活性连接体。46.根据权利要求45所述的化合物，其中式P1所示化合物是式P1B的化合物：其中A是：其中：R1是烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、杂环烷基、氰基、硝基、硝基、或叠氮基，其中R
A
是烷基；n是从0至4的整数；m是从0至3的整数；p是从0至6的整数；和q是从0至5的整数；和SP
R
是活性间隔基团。47.根据权利要求45所述的化合物，其中式P1所示化合物是式P1H的化合物：
其中：R1是氢原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、或三氟甲基；和b是从2至8的整数。48.根据权利要求47所述的化合物，其中R1是烷氧基或卤代烷基。49.根据权利要求48所述的化合物，其中R1是甲氧基或三氟甲基。50.根据权利要求48所述的化合物，其中R1是甲氧基。51.根据权利要求45所述的化合物，其中式P1所示化合物是式P1I的化合物：其中：R1是氢原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、或三氟甲基；和b是从2至8的整数。52.根据权利要求45所述的化合物，其中式P1所示化合物是式P1J的化合物：
其中：R1是氢原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、或三氟甲基；和b是从2至8的整数。53.根据权利要求45所述的化合物，其中式P1所示化合物是式P1N或式P1U的化合物：其中式P1所示化合物是式P1N或式P1U的化合物：其中，R
N
是氢原子或烷基，R
M
是烷基，R1是氢原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、或三氟甲基，和b是从2至8的整数。54.根据权利要求45所述的化合物，其中式P1所示化合物是式P1P或式PlT的化合物：
其中，R
N
是氢原子或烷基，R
M
是烷基，R1是氢原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、或三氟甲基，和b是从2至8的整数。55.根据权利要求45所述的化合物，其中式P1所示化合物是式P1Q的化合物：其中，R1是氢原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、或三氟甲基，和b是从2至8的整数。56.根据权利要求45所述的化合物，其中式P1所示化合物是式P1V或式P1W的化合物：
其中，R1是氢原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、或三氟甲基，g是从2至8的整数，和b是从2至8的整数。57.根据权利要求45所述的化合物，其中式P1所示化合物是式P1K的化合物：其中，R1是氢原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、或三氟甲基。58.根据权利要求45所述的化合物，其中所述化合物是：
59.根据权利要求58所述的化合物，其中所述化合物是：
60.制备式(I)所示化合物的方法：
包括在偶联条件下，使式P1所示化合物：与结合剂接触，其中A是亚芳基或亚杂芳基；L是连接体；BA是结合剂；k是从1至10的整数；和RL是活性连接体。61.根据权利要求60所述的方法，其中式P1所示化合物是通过在酰胺合成条件下，使式P2所示化合物：与式P3所示化合物接触制备得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：T尼特托里，T马科坦，
申请(专利权)人：里珍纳龙药品有限公司，
类型：发明
国别省市：