一种芳基并杂环化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于制药领域，提供一种芳基并杂环化合物及其制备方法和用途，其结构式如式(I)所示。本发明专利技术所提供的化合物具有单胺能系统调节作用，对单胺类转运体蛋白以及5

【技术实现步骤摘要】
一种芳基并杂环化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域。具体而言，本专利技术涉及一种由通式I所表示的并环系列化合物及立体异构体、其制备方法、手性拆分方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。本专利技术提供的由通式I所表示的化合物与单胺类转运蛋白有较高的结合活性。因此本专利技术的并环类化合物可以用于预防或治疗精神分裂症、抑郁症、焦虑症等精神类疾病。

技术介绍

[0002]精神疾病是指在各种生物学、心理学以及社会环境因素影响下，人体出现大脑功能失调，导致认知、情感、意志和行为等精神活动出现不同程度障碍为临床表现的疾病。通常精神类疾病包括精神分裂症、抑郁症、焦虑症、注意力缺陷障碍、意志缺失、自闭症等等，一大主要病因是大脑内单胺类神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺等失去平衡，对患者个人和社会均产生严重的危害。
[0003]以抑郁症为例，其在成年人中的患病率达到了10％～20％，是影响全球公共卫生安全的第四大疾病。根据最新统计数据，我国抑郁症患者达到9000万以上，在发病率逐年升高的同时呈现低龄化趋势。抑郁症具有机制复杂、亚型较多、诊断困难且患者个体差异大等特点，这给抑郁症的治疗带来了巨大挑战。现有抗抑郁药主要是根据单胺神经递质假说设计开发的，药物通过增加神经突触间隙的单胺递质水平或增强相关的神经系统功能起效。目前临床一线抗抑郁药物主要为选择性5
‑
羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)和5
‑
羟色胺、去甲肾上腺素双重重摄取抑制剂(SNRIs)。这些药物在长期临床实践中被证实存在快感缺乏、认知功能低下和性功能障碍等副作用，且起效缓慢、治疗无效率高，不利于患者建立治疗的信心，甚至出现青少年患者自杀风险升高的问题。
[0004]研究显示，在SNRIs的基础上增加对多巴胺转运体抑制作用的5
‑
羟色胺(5
‑
HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)三重再摄取抑制剂(TRIs)能够改善患者快感缺乏等症状，具有起效更快、疗效更好等优势。因此，TRIs被认为是通过优化单胺策略开发新型抗抑郁药物的重要方向。基于TRIs对大脑内单胺类递质的调节作用，其也被广泛用于精神分裂症、焦虑症、注意力缺陷障碍、自闭症、肥胖以及神经性疼痛等疾病的治疗研究。此外，对单胺能系统中的其它受体如5
‑
HT受体或DA受体进行调节，进而平衡大脑内的神经递质，对精神类疾病及其它相关疾病起到治疗效果。

技术实现思路

[0005]本专利技术的第一个目的在于提供一种具有单胺类转运体蛋白结合活性的并环化合物，包括其立体异构体或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。该类化合物可以用于预防、诊断和治疗精神分裂症、抑郁症、焦虑症、注意力缺陷障碍、疼痛、神经退行性疾病等中枢系统疾病以及肥胖症和肥胖相关疾病。
[0006]本专利技术的第二个目的在于提供上述并环化合物的制备方法。
[0007]本专利技术的第三个目的在于提供上述并环化合物的手性拆分方法。
[0008]本专利技术的第四个目的在于提供由通式I表示的并环化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物的药物组合物。
[0009]为了达到本专利技术的目的，采用了以下技术方案：
[0010]本专利技术提供了如式(I)所示的化合物，
[0011][0012]环A选自5
‑
7元杂芳基或芳基，所述5
‑
7元杂芳基或芳基被1
‑
3个卤素、氨基、羟基、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、C2‑
C4烯基或三氟甲基任选地取代；
[0013]m是1、2或者3；优选地，m为1或2；
[0014]n是1、2或者3；优选地，n为1或2；
[0015]R1和R2各自独立地是(i)氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、3
‑
5元环烷基、C5‑
C
10
芳基或5
‑
10元芳烷基；
[0016]所述C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、3
‑
5元环烷基被1
‑
3个卤素、氨基、3
‑
5元环烷基任选地取代；所述C5‑
C
10
芳基或5
‑
10元芳烷基被1
‑
3个卤素、氨基、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基或三氟甲基任选地取代；
[0017]或者(ii)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5
‑
7元杂环基，所述5
‑
7元杂环基被苯甲基、C1‑
C4烷基任选地取代；所述苯甲基被1
‑
3个卤素、氨基、硝基、羟基、C1‑
C4烷基任选地取代；
[0018]R3和R4各自独立地是(i)氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、3
‑
5元环烷基、5
‑
10元芳基或杂芳基、5
‑
10元芳烷基或杂芳烷基；
[0019]所述C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、3
‑
5元环烷基被1
‑
3个卤素、氨基任选地取代，所述5
‑
10元芳基或杂芳基、5
‑
10元芳烷基或杂芳烷基被1
‑
3个卤素、氨基、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、苯基任选地取代；
[0020]或者(ii)R3和R4与它们连接的碳原子一起形成3
‑
6元环烷基，所述3
‑
6元环烷基被1
‑
3个卤素、氨基任选地取代。
[0021]在一些实施例中，环A选自被1
‑
2个卤素、氨基、羟基、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、C2‑
C4烯基或三氟甲基任选取代的噻吩、呋喃或苯环。
[0022]在一些实施例中，环A并二氢吡喃的结构单元具有如下结构：
[0023][0024]R7是氢、卤素、C1‑
C4烷基或C1‑
C3烷氧基；
[0025]R8和R9独立地选自氢、卤素、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基或羟基。
[0026]在一些实施例中，环A并二氢吡喃的结构单元选自如下结构：
[0027][0028]在一些实施例中，R1和R2各自独立地是(i)氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、3
‑
5元环烷基或甲基环丙基；或者(ii)R1和R2与它们所连接的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，式(I)中，环A选自5
‑
7元杂芳基或芳基，所述5
‑
7元杂芳基或芳基被1
‑
3个卤素、氨基、羟基、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、C2‑
C4烯基或三氟甲基任选地取代；m是1、2或者3；优选地，m为1或2；n是1、2或者3；优选地，n为1或2；R1和R2各自独立地是(i)氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、3
‑
5元环烷基、C5‑
C
10
芳基或5
‑
10元芳烷基；所述C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、3
‑
5元环烷基被1
‑
3个卤素、氨基、3
‑
5元环烷基任选地取代；所述C5‑
C
10
芳基或5
‑
10元芳烷基被1
‑
3个卤素、氨基、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基或三氟甲基任选地取代；或者(ii)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5
‑
7元杂环基，所述5
‑
7元杂环基被苯甲基、C1‑
C4烷基任选地取代；所述苯甲基被1
‑
3个卤素、氨基、硝基、羟基、C1‑
C4烷基任选地取代；R3和R4各自独立地是(i)氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、3
‑
5元环烷基、5
‑
10元芳基或杂芳基、5
‑
10元芳烷基或杂芳烷基；所述C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、C2‑
C4烯基、C2‑
C4炔基、3
‑
5元环烷基被1
‑
3个卤素、氨基任选地取代，所述5
‑
10元芳基或杂芳基、5
‑
10元芳烷基或杂芳烷基被1
‑
3个卤素、氨基、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、苯基任选地取代；或者(ii)R3和R4与它们连接的碳原子一起形成3
‑
6元环烷基，所述3
‑
6元环烷基被1
‑
3个卤素、氨基任选地取代。2.如权利要求1所述，环A选自被1
‑
2个卤素、氨基、羟基、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、C2‑
C4烯基或三氟甲基任选取代的噻吩、呋喃或苯环。3.如权利要求1～2任意一项所述，环A并二氢吡喃的结构单元具有如下结构：R7是氢、卤素、C1‑
C4烷基或C1‑
C3烷氧基；R8和R9独立地选自氢、卤素、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基或羟基。4.如权利要求1～3任意一项所述，环A并二氢吡喃的结构单元选自如下结构：
5.如权利要求1所述，R1和R2各自独立地是(i)氢、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、3
‑
5元环烷基或甲基环丙基；或者(ii)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5
‑
7元含1
‑
2个氮原子的杂环基，所述5
‑
7元含1
‑
2个氮原子的杂环基可被苯甲基任选地取代；所述苯甲基被1
‑
3个卤素、氨基、硝基、羟基、C1‑
C4烷基任选地取代；优选地，所述5
‑
7元含1
‑
2个氮原子的杂环基包括四氢哌啶、四氢哌嗪。6.如权利要求1和5任意一项所述，R1和R2各自独立地是H、
‑
CH3、
‑
CH2CH3或
‑
CH2CH2CH3；或者结构单元选自：7.如权利要求1所述，R3和R4各自独立地是(i)氢、C1‑
C4烷基、3
‑
5元环烷基、苯基或萘基；所述苯基或萘基可被1
‑
3个卤素、氨基、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基或苯基任选地取代；或者(ii)R3和R4与它们连接的碳原子一起形成3
‑
6元环烷基。8.如权利要求1所述，R3和R4各自独立地是(i)氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基，或选自如下结构：或者(ii)R3和R4与它们连接的碳原子一起形成3
‑
6元环烷基。
9.如权利要求1所述，式(Ia)、式(Ib)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐:其特征在于，R5和R6各自独立地是(i)氢、卤素、C1‑
C4烷基、C1‑
C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基或5
‑
10元芳烷基；或者(ii)R5和R6与它们连接的碳原子一起形成6
‑
10元芳基；R7选自氢、卤素或C1‑
C4烷基。10.如权利要求9所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是(i)氢、C1‑
C4烷基或甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵黎明，孔令辉，肖立，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：