用于医学用途的包含三种OspA融合蛋白的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含SEQ ID NO:1(LipS1D1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于医学用途的包含三种OspA融合蛋白的组合物


[0001]本专利技术涉及包含SEQ ID NO:1(LipS1D1
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S2D1)的OspA融合蛋白、SEQ ID NO:2(Lip
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S4D1
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S3hybD1)的OspA融合蛋白和SEQ ID NO:3(Lip
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S5D1
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S6D1)的OspA融合蛋白的组合物，其用于疫苗或用于在人中诱发针对莱姆病(Lyme disease)的免疫应答的方法。

技术介绍

[0002]莱姆疏螺旋体病(Lyme borreliosis)(本文中也称为“LB”)，也称为莱姆病(本文中也称为“LD”)，是由螺旋体广义伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi sensu lato)(s.l)的数种基因种引起的新发的、蜱传播的动物原性疾病(tick
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borne zoonotic disease)。其是欧洲和北美最常见的病媒生物传播的疾病[Mead P.S.,Epidemiology of Lyme Disease,Infect Dis Clin N Am 29(2015)187
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210]。在欧洲，每年有65,000至85,000个病例被通报，然而，由于病例报告不一致和LB经常未被诊断的事实，这个数字无疑是低估的[Rizzoli A,et al.Lyme borreliosis in Europe.Euro Surveill 16.(2011)；Lindgren E,Jaenson TGT,Organization WHO Europe(2006)Lyme borreliosis in Europe:Influences of climate and climate change,epidemiology,ecology and adaptation measures,http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0006/96819/E89522.pdf,last assessed March 2016]。美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control，CDC)估计美国每年约有300,000个病例，该数字是报告的病例的近10倍高[Hinckley AF,et al.Lyme disease testing by large commercial laboratories in the United States.Clin Infect Dis.2014Sep 1；59(5):676
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81.doi:10.1093/cid/ciu397.Epub 2014May 30；Nelson CA,et al.Incidence of Clinician
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Diagnosed Lyme Disease,United States,2005
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2010.Emerg Infect Dis.2015Sep；21(9):1625
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31.doi:10.3201/eid2109.150417]。LB的发病率相对于年龄呈双峰分布。两个主要的目标群体是年龄为5至14岁的儿童和年龄为50至64岁的成人[Rizzoli A,et al.2011,supra；http://www.cdc.gov/lyme/stats/graphs.html,last assessed March 2016]。
[0003]在欧洲，大多数人感染是由四种疏螺旋体(Borrelia)基因种引起的，呈现六种OspA血清型(ST)：阿氏疏螺旋体(B.afzelii)(ST2)、伽氏疏螺旋体(B.garinii)(ST3、ST5和ST6)、狭义伯氏疏螺旋体(s.s)(ST1)和巴伐利亚疏螺旋体(B.bavariensis)(ST4)。在美国，伯氏疏螺旋体s.s.(ST1)几乎存在于100％的病例中。最近，已描述了命名为梅奥疏螺旋体(Borrelia mayonii)的新基因种，其在美国上中西部分离的少数临床标本中发现[Pritt BS,et al.Identification of a novel pathogenic Borrelia species causing Lyme borreliosis with unusually high spirochaetaemia:a descriptive study,Lancet Infect Dis 2016；16:556
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64]。
[0004]LD最常见的临床表现是称为游走性红斑(erythema migrans，EM)的逐渐扩大的红斑性皮疹，即早期局部疏螺旋体感染的明显体征。EM在数天至数周内出现在蜱叮咬的位置，并通常伴有疲劳、发热、头痛、颈部轻度僵硬、关节痛或肌痛的症状[Mead et al.,2015，同
上]。在大约70％至80％的LD病例中，患者会发生EM[Stanek G,et al.Lyme borreliosis,Lancet2012；379:461
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73；Wormser GP,et al,The Clinical Assessment,Treatment,and Prevention of Lyme Disease,Human Granulocytic Anaplasmosis,and Babesiosis:Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America,Clinical Infectious Diseases 2006；43:1089
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134.]。
[0005]如果未经治疗或用抗生素治疗不充分，则感染可播散至身体的其他部位，并且可引起影响神经系统(面瘫、脑膜炎、脊髓炎和脑炎)、关节(复发性或持续性大关节滑膜炎)或心脏(例如传导异常和心脏炎)的严重晚期表现。
[0006]大约30％的患者中发生的LB最常见的晚期临床表现包括肌肉骨骼的表现，例如莱姆关节炎。莱姆关节炎包含通常在一个或数个关节(最常见是膝)中反复发作或长期持续的关节肿胀(滑膜炎)，其在蜱叮咬之后数月发生。神经系统的表现包括莱姆神经疏螺旋体病(Lyme neuroborreliosis)，在感染的数周内最常见表现为颅神经病变伴面神经麻痹，可能伴有双侧受累(双侧贝尔麻痹(Bell
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s palsy))。在成人中，所述疾病通常表现为疼痛性脑膜神经根炎和面瘫。相比之下，儿童最频繁地发生由于脑膜炎引起的头痛以及面瘫。在儿童中，症状持续时间较短，并且结果较好。LD的心脏表现似乎不常见，并且莱姆心肌炎通常在感染的两个月内表现为心肌炎伴急性间歇性房室性心脏传导阻滞。在欧洲，更严重的皮肤表现(例如慢性萎缩性肢端皮炎(acrodermatitis chronica at本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.组合物，其包含SEQ ID NO:1(Lip
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S1D1
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S2D1)的融合蛋白、SEQ ID NO:2(Lip
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S4D1
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S3hybD1)的融合蛋白和SEQ ID NO:3(Lip
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S5D1
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S6D1)的融合蛋白，所述组合物用于疫苗，其中所述疫苗：
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待以每剂120至200μg所述3种融合蛋白的总蛋白含量施用于成人或人儿童至少三次；或者
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待以每剂60至100μg所述3种融合蛋白的总蛋白含量施用于人儿童至少三次。2.组合物，其包含SEQ ID NO:1(Lip
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S1D1
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S2D1)的融合蛋白、SEQ ID NO:2(Lip
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S4D1
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S3hybD1)的融合蛋白和SEQ ID NO:3(Lip
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S5D1
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S6D1)的融合蛋白，所述组合物用于在人中引发针对莱姆病的免疫应答的方法，所述方法包括将所述组合物：
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以每剂120至200μg所述3种融合蛋白的总蛋白含量施用于成人或人儿童至少三次；或者
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以每剂60至100μg所述3种融合蛋白的总蛋白含量施用于人儿童至少三次。3.根据权利要求1或2所述应用的组合物，其中第二次施用在第一次施用之后至少6周至至多3个月的期间进行，和/或第三次施用在第一次施用之后至少5个月至至多7个月的期间进行。4.根据权利要求1至3所述应用的组合物，其中第二次施用在第一次施用之后至少50天至至多70天的期间，特别是在至少55天至至多60天的期间，尤其是在56天进行；和/或其中第三次施用在第一次施用之后至少170天至至多190天的期间，至少175天至至多185天的期间，尤其是在180天进行。5.根据权利要求1至4中任一项所述应用的组合物，其中所述组合物在第一次施用之后至少15个月至至多21个月的期间，特别是在至少17个月至至多19个月的期间，尤其是在18个月进行第四次施用。6.根据权利要求1至5中任一项所述应用的组合物，其中所述3种融合蛋白的总蛋白含量为每剂135μg至180μg，特别是对于成人或人儿童为每剂135μg或180μg，或者其中所述3种融合蛋白的总蛋白含量为每剂67.5μg至90μg，特别是对于幼儿为每剂67.5μg或90μg。7.根据权利要求1至6中任一项所述应用的组合物，其中所述3种融合蛋白占所述组合物中所有蛋白质的至少60％，优选至少70％，更优选80％。8.根据权利要求1至7中任一项所述应用的组合物，其中所述组合物包含重量比为1:1:1(Lip
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S1D1
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S2D1:Lip
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S4D1
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S3hybD1:Lip
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S5D1
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S6D1)的所述融合蛋白。9.根据权利要求1至8中任一项所述应用的组合物，其中所述组合物包含佐剂。10.根据权利要求1至9中任一项所述应用的组合物，其中所述组合物包含铝佐剂，优选具有低铜含量、优选低于1.25ppb铜的铝佐剂。11.根据权利要求1至10中任一项所述应用的组合物，其中所述3种融合蛋白的总蛋白含量对于成人或人儿童为每剂135μg，其中第二次施用在第一次施用之后56天进行，其中第三次施用在第一次施用之后180天进行，并且其中任选的第四次施用在第一次施用之后18个月进行。12.根据权利要求1至10中任一项所述应用的组合物，其中所述3种融合蛋白的总蛋白含量对于幼儿为每剂67.5μg，其中第二次施用在第一次施用之后56天进行，其中第三次施用在第一次施用之后180天进行，并且其中任选的第四次施用在第一次施用之后18个月进
行。13.根据权利要求1至10中任一项所述应用的组合物，其中所述3种融合蛋白的总蛋白含量对于成人或人儿童为每剂180μg，其中第二次施用在第一次施用之后56天进行，其中第三次施用在第一次施用之后180天进行，并且其中任选的第四次施用在第一次施用之后18个月进行。14.根据权利要求1至10中任一项所述应用的组合物，其中所述3种融合蛋白的总蛋白含量对于幼儿为每剂90μg，其中第二次施用在第一次施用之后56天进行，其中第三次施用在第一次施用之后180天进行，并且其中任选的第四次施用在第一次施用之后18个月进行。15.根据权利要求1至10中任一项所述应用的组合物，其中所述3种融合蛋白的总蛋白含量对于成人或人儿童为每剂135μg，其中第二次施用在第一次施用之后2个月之日进行，其中第三次施用在第一次施用之后6个月进行，并且其中任选的第四次施用在第一次施用之后18个月进行。16.根据权利要求1至10中任一项所述应用的组合物，其中所述3种融合蛋白的总蛋白含量对于幼儿为每剂67.5μg，其中第二次施用在第一次施用之后2个月进行，其中第三次施用在第一次施用之后6个月进行，并且其中任选的第四次施用在第一次施用之后18个月进行。17.根据权利要求1至10中任一项所述应用的组合物，其中所述3种融合蛋白的总蛋白含量对于成人或人儿童为每剂180μg，其中第二次施用在第一次施用之后2个月进行，其中第三次施用在第一次施用之后6个月进行，并且其中任选的第四次施用在第一次施用之后18个月进行。18.根据权利要求1至10中任一项所述应用的组合物，其中所述3种融合蛋白的总蛋白含量对于幼儿为每剂90μg，其中第二次施用在第一次施用之后2个月之日进行，其中第三次施用在第一次施用之后6个月进行，并且其中任选的第四次施用在第一次施用之后18个月进行。19.根据权利要求1至18中任一项所述应用的组合物，其中在第三次施用之后每年再次施用，特别是在1年之后、2年之后和3年之后进行。20.根据权利要求1至19中任一项所述应用的组合物，其中所引发的免疫应答包含具有杀菌活性的抗OspA血清型1、抗OspA血清型2、抗OspA血清型3、抗OspA血清型4、抗OspA血清型5和/或抗OspA血清型6抗体应答。21.根据权利要求1至20中任一项所述应用的组合物，其中所引发的免疫应答包含针对疏螺旋体血清型1、2、3、4、5和6的抗体。22.根据权利要求1至21中任一项所述应用的组合物，其中针对疏螺旋体血清型1、2、3、4、5和6的所述免疫应答持续至少约60天、持续至少约180天、持续至少约365天或持续至少约540天。23.权利要求1至22中任一项所述应用的组合物，其中所述组合物包含低于1.25ppb的铜或足量的L
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甲硫氨酸。24.权利要求1至23中任一项所述应用的组合物，其中铜为离子的形式，特别是作为Cu
+
或Cu
2+
的形式。25.权利要求1至24中任一项所述应用的组合物，其中L
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甲硫氨酸以至少10mmol/l的浓
度存在。26.权利要求23至25中任一项所述应用的组合物，其中以mol/l计的L
‑
甲硫氨酸的浓度至少与所述组合物中铜的浓度等同。27.权利要求1至26中任一项所述应用的组合物，其还包含反应性化合物，其中所述反应性化合物选自氧化还原活性化合物、自由基构建化合物、稳定化合物及任意其组合，尤其是其中所述反应性化合物选自甲醛、乙醇、氯仿、三氯乙烯、丙酮、triton
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X
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100、脱氧胆酸盐、二乙基焦碳酸盐、亚硫酸盐、Na2S2O5、β
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丙内酯、聚山梨醇酯例如吐温吐温O2、苯酚、普朗尼克型共聚物及任意其组合。28.根据权利要求1至27中任一项所述应用的组合物，其中所述成人是18岁或更大，例如18至65岁的对象。29.根据权利要求1至27中任一项所述应用的组合物，其中所述成人是50岁或更大的年长对象。30.根据权利要求1至27中任一项所述应用的组合物，其中所述人儿童是5至17岁，例如12至17岁或5至11岁的对象。31.根据权利要求1至27中任一项所述应用的组合物，其中所述人儿童是0至4岁，例如1至4岁或2至4岁的对象。32.根据权利要求1至31中任一项所述应用的组合物，其中所述组合物以0.25毫升(ml)至1.0ml，例如0.25ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml或1.0ml的体积施用于成人或人儿童。33.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：妮科尔，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：