茯苓酸衍生物、抗肿瘤药物中的应用及制备方法技术

本申请公开了药物化学领域的一种茯苓酸衍生物、抗肿瘤药物中的应用及制备方法，在茯苓酸的基础上提供3/16/21位修饰的茯苓酸衍生物，用于治疗各种细胞异常增殖等相关的疾病，尤其是用于治疗肿瘤疾病的药物，能够对人肝癌细胞和人口腔鳞状肿瘤细胞具有较强的体外抗增殖活性。增殖活性。

【技术实现步骤摘要】
茯苓酸衍生物、抗肿瘤药物中的应用及制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种茯苓酸衍生物、抗肿瘤药物中的应用及制备方法。

技术介绍

[0002]木腐菌茯苓的菌核含β
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茯苓聚糖和三萜类茯苓酸、3β
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羟基羊毛甾三烯酸等活性成分，在我国广泛应用于各种中药和保健食品。茯苓酸(Pachymic acid,PA)是茯苓中主要活性成分之一，是一种天然羊毛甾烷类三萜化合物。研究表明，茯苓酸具有显著的药理活性，如抗肿瘤、抗炎、抗菌、镇静催眠等。在抗肿瘤方面，茯苓酸可以通过下调CDK1、CDK2、CDK4和cyclinE的表达来抑制多种肿瘤细胞的增殖，从而阻断细胞周期，包括MDA
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MB
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231、SGC
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7901和MKN
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49P等细胞(J Ethnopharmacol 2020,257:112851；Oncol Lett 2018,16:2517；Anticancer Drugs 2017,28:170)。同时，茯苓酸还能诱导多种肿瘤细胞的凋亡，包括EJ、SK
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BR
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3、PANC
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1、MIA PaCa 2、DU145等细胞(Phytother Res 2015,29:1516；Biochem Biophys Res Commun 2005,332:1153；PLoS One 2015 10:e0122270)，茯苓酸的化合物通式如下：r/>[0003][0004]为此，申请人在茯苓酸的基础上提供3/16/21位修饰的茯苓酸衍生物，用于治疗各种细胞异常增殖等相关的疾病，尤其是用于治疗肿瘤疾病的药物，能够对人肝癌细胞和人口腔鳞状肿瘤细胞具有较强的体外抗增殖活性。

技术实现思路

[0005]本专利技术意在提供一种茯苓酸衍生物、抗肿瘤药物中的应用及制备方法，以提供3/16/21
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位修饰的茯苓酸衍生物，可用于治疗各种细胞异常增殖等相关的疾病，尤其是用于治疗肿瘤疾病的药物，该衍生物对人肝癌细胞和人口腔鳞状肿瘤细胞具有较强的体外抗增殖活性。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：茯苓酸衍生物，其化合物通式如式(I)、(II)、(III)所示：
[0007][0008]其中，R代表：苄基、取代苄基、芳香杂环甲基、取代芳香杂环甲基、萘甲基或取代萘甲基。
[0009]本通式(I)、(II)、(III)所示化合物的制备方法如下：
[0010][0011]其中R的定义同前，其中a～c代表反应条件；
[0012]a：试剂为卤代物，反应时加入溶剂I和碱性催化剂，反应温度为20～35℃；
[0013]b：还原剂为硼氢化钠，反应时加入溶剂II，反应温度为50～90℃；
[0014]c：氧化剂为戴斯
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马丁试剂，反应时加入的溶剂III，反应温度为20～35℃。
[0015]进一步，所述溶剂I：N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮中的一种；碱性催化剂：三乙胺、哌啶、乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、碳酸铯、氢氧化锂、吗啉中的一种。
[0016]进一步，所述溶剂II：N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、乙醇、甲醇、叔丁醇、二甲基亚砜、丙酮中的一种。
[0017]进一步，所述溶剂III：N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙醇、甲醇、二氯甲烷、叔丁醇或丙酮中的一种。
[0018]进一步，所述溶剂I选用N,N
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二甲基甲酰胺，碱性催化剂选用碳酸钾。
[0019]进一步，所述溶剂II选用乙醇。
[0020]进一步，所述溶剂III选用二氯甲烷。
[0021]一种茯苓酸衍生物在用于制备预防和治疗各种细胞异常增殖、形态变化相关疾病药物的应用。
[0022]进一步，茯苓酸衍生物在用于制备治疗人肝癌或人口腔鳞状细胞癌药物的应用。
[0023]本专利技术的工作原理及有益效果：本方案制备的茯苓酸衍生物药理实验显示，茯苓酸衍生物对人肝癌细胞HepG2和人口腔鳞状肿瘤细胞HSC
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2具有一定的体外抗增殖活性。因此，茯苓酸衍生物可用于预防和治疗各种细胞异常增殖、形态变化等相关的疾病，尤其是用于治疗或预防人肝癌或人口腔鳞状细胞癌的药物。
具体实施方式
[0024]下面通过具体实施方式进一步详细说明：
[0025]质谱仪为Waters Xevo G2
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S QTOF型，核磁共振仪为Agilent DD2400
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MR
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400型，薄层层析板和硅胶购自青岛海洋化工厂，茯苓酸购自成都普菲德生物技术有限公司，其它所用试剂为分析纯。
[0026]实施例1：化合物I的制备
[0027]茯苓酸(0.09mmol)加入到无水N,N
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二甲基甲酰胺(2mL)中，再加入溴化苄(0.18mmol)和碳酸钾(0.18mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，得到粗品。柱层析纯化，得到白色固体(化合物I)，收率78％。
[0028]表征数据为：1H(400MHz,CDCl3):δ7.38
‑
7.29(m,5H),5.16(d,J＝12.2Hz,1H),5.05(d,J＝12.2Hz,1H),4.71(s,1H),4.63(s,1H),4.48(dd,J＝4.1,11.5Hz,1H),4.11
‑
4.06(m,1H),2.48(dt,J＝2.7,11.0Hz,1H),2.18
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2.10(m,3H),2.03(s,3H),1.99
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1.77(m,9H),1.69
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1.46(m,6H),1.31
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1.24(m,2H),1.14
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1.06(m,5H),0.95
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0.91(m,9H),0.86(s,6H),0.69(s,3H)；13C(100MHz,CDCl3):δ175.60,171.07,155.04,135.75,134.24,134.06,128.59,128.49,128.21,106.75,80.78,77.05,65.98,56.85,50.37,48.04,47.07,45.88,42.71,37.76,36.83,35.10,33.64,32.11,30.66,28.85,27.87,26.36,25.14,24.07,21.81,21.70,21.34,20.39,19.10,17.97,17.39,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.茯苓酸衍生物，其特征在于，化合物通式如式(I)、(II)、(III)所示：其中，R代表：苄基、取代苄基、芳香杂环甲基、取代芳香杂环甲基、萘甲基或取代萘甲基。2.根据权利要求1所述的茯苓酸衍生物的制备方法，其特征在于，本通式(I)、(II)、(III)所示化合物的制备方法如下：其中R的定义同前，其中a～c代表反应条件；a：试剂为卤代物，反应时加入溶剂I和碱性催化剂，反应温度为20～35℃；b：还原剂为硼氢化钠，反应时加入溶剂II，反应温度为50～90℃；c：氧化剂为戴斯
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马丁试剂，反应时加入的溶剂III，反应温度为20～35℃。3.根据权利要求2所述的茯苓酸衍生物的制备方法，其特征在于,所述溶剂I：N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮中的一种；碱性催化剂：三乙胺、哌啶、乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、碳酸铯、氢氧化锂、吗啉中的一种。4.根据权利要求3所述的茯苓酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，王合珍，王京，徐应淑，
申请(专利权)人：遵义医科大学，
类型：发明
国别省市：