一种4-氯-3-羟基丁腈的检测方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体地涉及一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
氯
‑3‑
羟基丁腈的检测方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体地涉及一种4
‑
氯
‑3‑
羟基丁腈的检测方法。

技术介绍

[0002](R)
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氯
‑3‑
羟基丁腈是一种有机中间体，化学式为C4H6ClNO，可由R
‑
环氧氯丙烷和氢氰酸反应制备得到，可用于制备L
‑
肉碱。是一种无色至淡黄色液体，易吸潮。是一种刺激性物质，对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。是存在于多种原料药中的关键中间体。
[0003]基因毒性杂质来源于原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物，也可能是由药物在合成、储存或者制剂过程中降解产生的。其特点是在低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生，对人体用药安全性产生威胁。在现有的药品质量控制标准中，需进行严格控制。
[0004]近年来，部分市售产品中仍然会残留少量的(R)
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氯
‑3‑
羟基丁腈，随着对原料药中基因毒杂质研究要求的提高，使得(R)
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氯
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羟基丁腈成为部分原料药检测中必需研究内容。其具有高危害性，对人体用药安全性产生威胁。在现有的药品质量控制标准中，需进行严格控制。
[0005]目前，(R)
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氯
‑3‑
羟基丁腈作为基因毒杂质限度级别为ppm级。针对(R)
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氯
‑3‑
羟基丁腈的检测尚无简洁高效的方法。气相色谱灵敏度不足，也无法实现ppm级的(R)
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氯
‑3‑
羟基丁腈的检测。
[0006]目前已有使用正相高效液相色谱法检测,用面积归一化法计算纯度的检测方式，需要用(R)
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氯
‑3‑
羟基丁腈与苯甲酰氯进行衍生，后采用手性色谱柱，以正己烷
‑
异丙醇溶液体系为流动相进行检测，过程相对复杂，且仅适用于较高含量的检测。如CN 104359990 A公开了一种(S)或(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈的分析检测方法，该方法包括：首先使(S)或(R)
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氯
‑3‑
羟基丁腈与苯甲酰氯反应，得到(S)或(R)
‑3‑
苯甲酰氧基
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氯丁腈，然后采用手性色谱柱，以正己烷
‑
异丙醇溶液体系为流动相，检测波长为232
±
5nm，进行正相高效液相色谱法检测，面积归一化法计算纯度，(S)
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苯甲酰氧基
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氯丁腈的光学纯度即为(S)
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氯
‑3‑
羟基丁腈的色谱纯度，(R)
‑3‑
苯甲酰氧基
‑4‑
氯丁腈的光学纯度即为(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈的色谱纯度。

技术实现思路

[0007]为解决现有技术难题，本专利技术采用气相色谱质谱联用仪器，建立了一种简单稳定可靠的检测方法，特别为药品进一步的为原料药中(R)
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氯
‑3‑
羟基丁腈残留检测提供检测方法参考，检测限度可低至0.5ppm。
[0008]本专利技术提供一种(R)
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氯
‑3‑
羟基丁腈的检测方法，适用于该方法的(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈的样品采用体积比为8.5
‑
9.5:1的乙酸乙酯
‑
甲醇混合液作为溶剂溶解。在一些实施例中，所述乙酸乙酯
‑
甲醇混合液为体积比为9:1的乙酸乙酯
‑
甲醇混合液。所述方法可以实现(R)
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氯
‑3‑
羟基丁腈的直接、快速检测，不需要进行复杂的前处理如衍生等，避免了
衍生过程的潜在风险，可直接通过特定的有机溶剂与含(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈的制剂混匀的方式用气相色谱质谱联用仪进行检测。满足药品的限度要求，为药品中的基因毒杂质控制提供准确的检测数据，使用低成本、快速的方式实现了药品中(R)
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氯
‑3‑
羟基丁腈的精准质量控制。更重要的是，实现了痕量(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈的检测方法。
[0009]上述(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈的检测方法，包括采用气相色谱
‑
质谱联用法进行检测，其中，气相色谱检测的条件包括：色谱柱，程序升温和分流比；
[0010]所述色谱柱为弱极性、耐进样口温度300℃的色谱柱，如选用5％
‑
二苯基
‑
95％
‑
二甲基亚芳基硅氧烷共聚物固定液色谱柱或具有相近固定相比例组成的色谱柱，如(5％)苯基
‑
(95％)甲基聚硅氧烷为固定液的色谱柱。优选HP
‑
5MS UI(30m
×
250μm
×
0.25μm)；
[0011]所述升温程序如下：初始柱温设为60
‑
80℃，保留1
‑
10min；第一阶段升温是从初始柱温升至90℃
±
5℃，升温的速率在1～3℃/min范围内；第二阶段升温是继续升温至低于色谱柱最高使用温度下10～20℃；升温的速率在20～40℃/min范围内；
[0012]所述分流比设定在1:1～20:1范围内，优选1:1、2:1、10:1或20:1。
[0013]在一些应用中，所述气相色谱检测所用载气为氦气；和/或优选其流速范围为0.9～1.1mL/min。
[0014]在一些应用中，所述气相色谱检测的进样体积，设定在1～3μL。
[0015]在一些应用中，所述气相色谱检测的进样口温度130℃以上；优选地，所述气相色谱检测的进样口温度130℃
‑
210℃。
[0016]在一些应用中，所述质谱检测的条件包括：离子源和监测模式；所述离子源选择仪器配置离子源种类(EI源)，电子能量采用固定值(70eV)，温度采用固定数值(离子源温度230℃)；
[0017]所述监测模式，选自选择离子扫描监测模式或多反应监测模式，优选选择离子扫描监测模式。
[0018]在一些应用中，所述选择离子扫描监测模式的具体参数为m/z为70、79。
[0019]在一些应用中，所述离子源温度为230℃；和/或MS1四级杆温度为150℃；和/或电子能量为70ev；和/或扫描方式为选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
‑4‑
氯
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羟基丁腈的检测方法，其特征在于，采用气相色谱
‑
质谱联用法进行检测，适用于该方法的(R)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈的样品采用体积比为8.5～9.5:1的乙酸乙酯
‑
甲醇混合溶剂作为溶剂溶解；优选所述混合溶剂为体积比为9:1的乙酸乙酯
‑
甲醇。2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱
‑
质谱联用法中的气相色谱检测的条件包括：色谱柱，程序升温和分流比；所述色谱柱为弱极性、耐进样口温度250～300℃的色谱柱，如选用5％
‑
二苯基
‑
95％
‑
二甲基亚芳基硅氧烷共聚物固定液色谱柱或具有相近固定相比例组成的色谱柱，如(5％)苯基
‑
(95％)甲基聚硅氧烷为固定液的色谱柱；优选HP
‑
5MS UI(30m
×
250μm
×
0.25μm)；所述升温程序如下：初始柱温设为60
‑
80℃，保留1
‑
10min；第一阶段升温是从初始柱温升至90℃
±
5℃，升温的速率在1～3℃/min范围内；第二阶段升温是继续升温至低于色谱柱最高使用温度下10～20℃；升温的速率在20～40℃/min范围内；所述分流比设定在1:1～20:1范围内，优选1:1、2:1、10:1或20:1。3.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱检测所用载气为...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶秀梅，汤百慧，胡欢欢，韩建平，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：