包含T细胞重定向治疗剂和VLA-4粘附途径抑制剂的组合物制造技术

本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含T细胞重定向治疗剂和VLA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含T细胞重定向治疗剂和VLA
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4粘附途径抑制剂的组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年5月19日提交的美国临时申请63/026,885的权益，其全文以引用方式并入本文。


[0003]本公开涉及组合物以及利用T细胞重定向治疗剂杀死癌细胞。
[0004]以电子方式提交的参考序列表
[0005]本申请包含已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且据此全文以引用方式并入。2021年4月9日创建的所述ASCII副本命名为JBI6312WOPCT1_SL.txt，大小为29KB。

技术介绍

[0006]尽管有多种治疗方案，但目前还没有治愈急性髓性白血病(AML)和多发性骨髓瘤(MM)的方法。即使达到较高(50％
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80％)的完全血液学缓解(CR)，定义为骨髓(BM)中存在≤5％的白血病细胞(AML)或浆细胞(MM)(1，2)，大多数AML或MM患者仍会复发(3
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5)。复发与微小残留病变(MRD)有关，即少量的癌症干细胞(CSC)或其他恶性祖细胞未能被清除，甚至在治疗后仍然存在(6)。需要找到更好的策略来防止复发和寻找AML和MM的治愈方法以消除MRD。
[0007]与造血干细胞(HSC)一样，AML和MM中的癌症干细胞(CSC)存在并且优先持续存在于BM生态位中(7，8)。BM生态位通过分泌可溶性生长因子和细胞与细胞之间的相互作用来提供一专门的微环境，其对造血干细胞有保护作用(9)。此外，BM生态位具有免疫抑制作用，并且被认为是稳态下的免疫赦免位点，以允许正常的造血和免疫细胞生成(10)。BM生态位的这些方面提供了抵抗和最小化多种抗癌药物功效的抗性，包括化疗、靶向小分子抑制剂和基于抗体的疗法(11
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14)。
[0008]T细胞能够特异性地裂解肿瘤细胞，并分泌细胞因子来积聚和提升对癌症的免疫力，这使得它们成为一种有吸引力的治疗选项。已经有若干种方法开始利用该策略，诸如双特异性T细胞啮合剂(BiTEs，小型双特异性生物制剂)、嵌合抗原受体(CARs)和双特异性抗体等(15)。BiTEs和抗体介导的重定向通过接触肿瘤细胞上的特定表位和T细胞上的CD3使T细胞与肿瘤细胞交联，导致T细胞被激活，并分泌穿孔素和颗粒酶，最终杀死肿瘤细胞。随着CD19
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CD3 BiTE(blinatumomab)被批准用于治疗急性淋巴细胞性淋巴瘤(ALL)，这些CD3重定向疗法已被验证为临床上有效的抗癌策略(16)。然而，BM生态位的免疫抑制和保护性质可能对T细胞重定向疗法构成重大障碍。
[0009]例如，如本文所示，使用针对特定肿瘤抗原(CD123和BCMA)和CD3的双特异性抗体，观察到AML或MM细胞系与BM基质细胞的共同培养，其在体外显著保护了癌细胞免受双特异性T细胞介导的裂解。当人源化异种AML模型中存在的人类BM基质细胞削弱了双特异性抗体治疗所观察到的肿瘤生长抑制(TGI)时，在体内也观察到了类似的结果。CD3重定向细胞毒性受损与T细胞效应反应减少有关，从而提供了一种解释双特异性抗体活性丧失的机制。

技术实现思路

[0010]本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含T细胞重定向治疗剂和VLA
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4粘附途径抑制剂，其中，T细胞重定向治疗剂包括对T细胞表面抗原具有特异性的第一结合区和对肿瘤相关抗原(TAA)具有特异性的第二结合区。
[0011]在该药物组合物的一个实施方案中，该组合物还包含药学上可接受的载体。
[0012]在该药物组合物的另一个实施方案中，T细胞重定向治疗剂是抗体或其抗原结合片段。
[0013]在该药物组合物的另一个实施方案中，T细胞表面抗原选自由CD3、CD2、CD4、CD5、CD6、CD8、CD28、CD40L、CD44、CD137、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD
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1、CD195和NKG2C组成的组。
[0014]在该药物组合物的另一个实施方案中，T细胞表面抗原是CD3。
[0015]在该药物组合物的另一个实施方案中，肿瘤相关抗原(TAA)选自由BCMA、CD123、GPRC5D、CD33、CD19、PSMA、TMEFF2、CD20、CD22、CD25、CD52、ROR1、HM1.24、CD38和SLAMF7组成的组。
[0016]在该药物组合物的另一个实施方案中，T细胞表面抗原是BCMA
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CD3双特异性抗体，其具有免疫特异性地结合BCMA的第一抗原结合位点和免疫特异性地结合CD3的第二抗原结合位点。
[0017]在该药物组合物的另一个实施方案中，BCMA
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CD3双特异性抗体包括第一重链(HC1)、第一轻链(LC1)、第二重链(HC2)和第二轻链(LC2)，并且其中，HCl和LCl配对以形成第一抗原结合位点，并且HC2和LC2配对以形成第二抗原结合位点。
[0018]在该药物组合物的另一个实施方案中，HCl包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，LC1包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列，HC2包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，并且LC2包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列。
[0019]在该药物组合物的另一个实施方案中，HC1包含SEQ ID NO：5的氨基酸序列，LC1包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列，HC2包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列，并且LC2包含SEQ ID NO：4的氨基酸序列。
[0020]在该药物组合物的另一个实施方案中，T细胞表面抗原是CD123
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CD3双特异性抗体，其具有免疫特异性地结合CD123的第一抗原结合位点和免疫特异性地结合CD3的第二抗原结合位点。
[0021]在该药物组合物的另一个实施方案中，CD123
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CD3双特异性抗体包括第一重链(HC1)、第一轻链(LC1)、第二重链(HC2)和第二轻链(LC2)，并且其中，HC1和LC1配对以形成第一抗原结合位点，并且HC2和LC2配对以形成第二抗原结合位点。
[0022]在该药物组合物的另一个实施方案中，HCl包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列，LC1包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列，HC2包含SEQ ID NO：9的氨基酸序列，并且LC2包含SEQ ID NO：10的氨基酸序列。
[0023]在该药物组合物的另一个实施方案中，VLA
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4粘附途径抑制剂是抗VLA
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4抗体或其抗原结合片段。
[0024]在该药物组合物的另一个实施方案中，抗VLA
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4抗体或其抗原结合片段选自由单克隆抗体、scFv、Fab、Fab
′
、F(ab
′
)2和F(v)片段、重链单体或二聚体、轻链单体或二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，所述药物组合物包含T细胞重定向治疗剂和VLA
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4粘附途径抑制剂，其中，所述T细胞重定向治疗剂包括免疫特异性地结合T细胞表面抗原的第一结合区和免疫特异性地结合肿瘤相关抗原（TAA）的第二结合区。2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述T细胞重定向治疗剂是抗体或其抗原结合片段。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述T细胞表面抗原选自由CD3、CD2、CD4、CD5、CD6、CD8、CD28、CD40L、CD44、CD137、KI2L4、NKG2E、NKG2D、NKG2F、BTNL3、CD186、BTNL8、PD
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1、CD195和NKG2C组成的组。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述T细胞表面抗原是CD3。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，所述TAA选自由以下组成的组：BCMA、CD123、GPRC5D、CD33、CD19、PSMA、TMEFF2、CD20、CD22、CD25、CD52、ROR1、HM1.24、CD38和SLAMF7。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述T细胞重定向治疗剂是BCMA
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CD3双特异性抗体，其具有免疫特异性地结合BCMA的第一抗原结合位点和免疫特异性地结合CD3的第二抗原结合位点。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述BCMA
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CD3双特异性抗体包括第一重链（HC1）、第一轻链（LC1）、第二重链（HC2）和第二轻链（LC2），并且其中所述HC1和所述LC1配对以形成所述第一抗原结合位点，并且所述HC2和所述LC2配对以形成所述第二抗原结合位点。9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述HC1包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列，所述LC1包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列，所述HC2包含SEQ ID NO: 3的氨基酸序列，并且所述LC2包含SEQ ID NO: 4的氨基酸序列。10. 根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述HC1包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列，所述LC1包含SEQ ID NO: 6的氨基酸序列，所述HC2包含SEQ ID NO: 3的氨基酸序列，并且所述LC2包含SEQ ID NO: 4的氨基酸序列。11.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述T细胞重定向治疗剂是CD123
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CD3双特异性抗体，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：