针对携带酪氨酸激酶抑制剂耐药性EGFR突变的癌症的化合物制造技术

本公开提供了通过施用第三代酪氨酸激酶抑制剂例如波齐替尼来治疗被确定具有奥希替尼耐药性EGFR突变的患者的癌症的方法。尼耐药性EGFR突变的患者的癌症的方法。尼耐药性EGFR突变的患者的癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对携带酪氨酸激酶抑制剂耐药性EGFR突变的癌症的化合物
[0001]本申请要求2019年4月17日提交的美国临时专利申请第62/835,343号的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。


[0002]本专利技术大体上涉及分子生物学和医药领域。更具体地，本专利技术涉及治疗具有酪氨酸激酶抑制剂耐药性EGFR突变的患者的方法。

技术介绍

[0003]大约10％的非小细胞肺癌(NSCLC)具有表皮生长因子受体(EGFR)突变，导致对例如吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的敏感性增加。最近，奥希替尼被批准用于EGFR突变型NSCLC4的一线治疗，但新发(de novo)耐药和获得性耐药仍然是许多患者的治疗障碍。一系列非典型和获得性EGFR突变可能会赋予奥希替尼耐药性。研究表明，这些非典型的和获得性的耐药突变改变了奥希替尼前面靠近溶剂的药物结合口袋的确认，导致药物与受体的结合亲和力发生变化。因此，对于治疗耐药性EGFR突变癌症的新疗法存在未满足的需求。

技术实现思路

[0004]本公开的实施方案提供用于治疗具有耐药性EGFR突变的患者的癌症的方法和组合物。在第一实施方案中，提供了一种治疗受试者的癌症的方法，包括向受试者施用有效量的波齐替尼，其中已确定该受试者具有一个或多个表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性突变。在某些方面，患者是人。
[0005]在一些方面，波齐替尼被进一步确定义波齐替尼盐酸盐。在某些方面，波齐替尼盐酸盐被配制成片剂。
[0006]在某些方面，一个或多个EGFR TKI耐药性突变包括外显子18、19、20或21处的点突变、插入和/或缺失1
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18个核苷酸。在一些方面，一个或多个EGFR TKI耐药性突变包括外显子18的氨基酸688
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728之间的一个或多个点突变、插入和/或缺失3
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18个核苷酸。在特定方面，一个或多个EGFR外显子18突变位于一个或多个选自由E709、L718、G719、S720、G724和T725组成的组的残基处。在特定方面，一个或多个EGFR外显子18突变包括E709A、E709K、L718Q、L718V、G719A、G719S、S720P、G724S和/或T725M。在一些方面，一个或多个EGFR TKI耐药性突变包括外显子19的氨基酸729
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761之间的一个或多个点突变、插入和/或缺失3
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18个核苷酸。在某些方面，一个或多个EGFR外显子19突变位于一个或多个选自由I744、L747、L747、K754、A755、K757和/或D761组成的组的残基处。在特定方面，一个或多个EGFR外显子19突变包括I744V、I744T、L747S、L747FS、A755T、K757R和/或D761N。在一些方面，一个或多个EGFR TKI耐药性突变包括外显子20的氨基酸763
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823之间的一个或多个点突变、插入和/或缺失3
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18个核苷酸。在某些方面，一个或多个EGFR外显子20突变位于一个或多个选自由A763、A767、S768、V769、N771、H773、D770、V774、C775、S784、L792、G796、C797、S811和R776组
成的组的残基处。在一些方面，一个或多个EGFR外显子20突变包括A767ASV、D770insNPG、S784F、R776C、S768I、V774M、S768I、H773insAH、H773insNPH、V774A、V769L、V769M、S768dupSVD、A763insLQEA、N771dupN、R776H、L792H、G796D、S784F、C775Y和/或S811F。在某些方面，一个或多个EGFR TKI耐药性突变包括外显子21的氨基酸824
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875之间的一个或多个点突变、插入和/或缺失3
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18个核苷酸。在特定方面，一个或多个EGFR外显子21突变位于一个或多个选自由L833、V834、G836、V843、T854、L861、L861、L862、L844和L858组成的组的残基处。在一些方面，一个或多个EGFR外显子21突变可包括L833F、L833V、V834L、L858R、L861Q、V843I、L861R、L862V、L844V、L861Q、G836S和/或T854I。在一些方面，已确定受试者具有2、3或4种EGFR TKI耐药性突变。在某些方面，一个或多个EGFR TKI耐药性突变位于残基E709、L718、G719、G724、C797、V843、T854、L861和/或L792处。在某些方面，已确定受试者在残基C797和/或T790处不具有EGFR突变。在特定方面，确定受试者在残基T790处不具有EGFR突变。在其他方面，确定受试者具有单独的T790突变或与T790突变另一种突变例如G719突变，例如G719A或G719S的组合。在某些方面，确定受试者在C797残基处具有突变。在一些方面，一个或多个EGFR TKI耐药性突变选自由G719X、E709X、G724S、L718X、L861Q、T8541、V8431、C797S和/或L792X组成的组，其中X是任何氨基酸。在特定方面，一个或多个EGFR TKI耐药性突变选自由L861Q、G719S、L858R/L792H、L858R/C797S和Exl9del/C797S组成的组。
[0007]在一些方面，受试者先前已被施用TKI。在某些方面，受试者对先前施用的TKI耐药。在一些方面，TKI是拉帕替尼(lapatinib)、阿法替尼(afatinib)、达克替尼(dacomitinib)、奥希替尼(osimertinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、纳扎替尼(nazartinib)、奥莫替尼(olmutinib)、罗西替尼(rociletinib)、纳古替尼(naquotinib)或来那替尼(neratinib)。在特定方面，TKI是奥希替尼、依鲁替尼、纳扎替尼、奥莫替尼、罗西替尼或纳古替尼。在特定方面，TKI是奥希替尼。
[0008]在某些方面，通过分析来自患者的基因组样本确定受试者具有EGFR TKI耐药性突变。在一些方面，基因组样本是从唾液、血液、尿液、正常组织或肿瘤组织中分离出来的。在某些方面，通过核酸测序或PCR分析确定EGFR TKI耐药性突变的存在。
[0009]在特定方面，波齐替尼被口服施用。在一些方面，波齐替尼以5
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25mg的剂量施用。在特定方面，波齐替尼以8mg、12mg或16mg的剂量施用。在一些方面，波齐替尼每天施用。在某些方面，波齐替尼被连续施用。在一些方面，波齐替尼以28天的周期施用。
[0010]在额外方面，所述方法还包括施用额外的抗癌疗法。在一些方面，额外的抗癌疗法是化疗、放疗、基因疗法、手术、激素疗法、抗血管生成疗法或免疫疗法。在特定方面，波齐替尼和/或抗癌疗法被静脉内、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用有效量的波齐替尼，其中已确定所述受试者具有一个或多个表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性突变。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述波齐替尼被进一步确定为波齐替尼盐酸盐。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述波齐替尼盐酸盐被配制成片剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR TKI耐药性突变包括外显子18、19、20或21处的点突变、插入和/或缺失1
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18个核苷酸。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR TKI耐药性突变包括外显子18的氨基酸688
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728之间的一个或多个点突变、插入和/或缺失3
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18个核苷酸。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子18突变位于一个或多个选自由E709、L718、G719、S720和G724组成的组的残基处。7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子18突变位于一个或多个选自由E709、L718、G719、S720、G724和T725组成的组的残基处。8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子18突变包括E709A、L718Q、L718V、G719A、G719S、S720P和/或G724S。9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子18突变包括E709A、E709K、L718Q、L718V、G719A、G719S、S720P、G724S和/或T725M。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR TKI耐药性突变包括外显子19的氨基酸729
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761之间的一个或多个点突变、插入和/或缺失3
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18个核苷酸。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子19突变位于一个或多个选自由I744、L747、L747、A755、K757和/或D761组成的组的残基处。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子19突变位于一个或多个选自由I744、L747、L747、K754、A755、K757和/或D761组成的组的残基处。13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子19突变包括I744V、I744T、L747S、L747FS、A755T、K757R和/或D761N。14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子19突变包括I744V、I744T、L747S、L747P、L747FS、K754E、A755T、K757R和/或D761N。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR TKI耐药性突变包括外显子20的氨基酸763
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823之间的一个或多个点突变、插入和/或缺失3
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18个核苷酸。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子20突变位于一个或多个选自由A763、S768、V769、H773、D770、V774、C775、S784、L792、G796、C797、S811和R776组成的组的残基处。17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子20突变位于一个或多个选自由A763、A767、S768、V769、N771、H773、D770、V774、C775、S784、L792、G796、C797、S811和R776组成的组的残基处。18.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子20突变包括D770insNPG、S784F、R776C、S768I、V774M、S768I、H773insAH、H773insNPH、V774A、
V769L、V769M、S768dupSVD、A763insLQEA、L792H、G796D、S784F、C775Y和/或S811F。19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子20突变包括A767ASV、D770insNPG、S784F、R776C、S768I、V774M、S768I、H773insAH、H773insNPH、V774A、V769L、V769M、S768dupSVD、A763insLQEA、N771dupN、R776H、L792H、G796D、S784F、C775Y和/或S811F。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR TKI耐药性突变包括外显子21的氨基酸824
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875之间的一个或多个点突变、插入和/或缺失3
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18个核苷酸。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子21突变位于一个或多个选自由L833、V834、G836、V843、T854、L861、L861、L862、L844和L858组成的组的残基处。22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子21突变可包括L833F、V834L、L858R、L861Q、V843I、L861R、L862V、L844V、L861Q、G836S和/或T854I。23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR外显子21突变可包括L833F、L833V、V834L、L858R、L861Q、V843I、L861R、L862V、L844V、L861Q、G836S和/或T854I。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中已确定所述受试者具有2、3或4个EGFR TKI耐药性突变。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已被施用TKI。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述受试者对先前施用的TKI耐药。27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述TKI是拉帕替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、依鲁替尼、纳扎替尼、奥莫替尼、诺司替尼、纳古替尼(naquotinib)或来那替尼(neratinib)。28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述TKI是奥希替尼、依鲁替尼、纳扎替尼、奥莫替尼、诺司替尼或纳古替尼。29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述TKI是奥希替尼。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述一个或多个EGFR TKI耐药性突变位于残基E709、L718、G719、G724、C797、V843、T854、L861和/或L792处。31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中已确定所述受试者在残基C797或T790处不具有EGFR突变。32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中确定所述受试者在残基T790处不具有EGFR突变。33.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述受试者具有T790突变。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者具有与至少一个额外突变组合的T790突变。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述受试者具有T790M和G719A突变。36.根据权利要求34所述的方法，其中所述受试者具有T790M和G719S突变。37.根据权利要求32至36中任一项所述的方法，其中确定所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：得克萨斯大学体系董事会，
类型：发明
国别省市：