Terpestacin衍生物在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了Terpestacin衍生物在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用。Terpestacin衍生物，其结构式如下所示。Terpestacin衍生物具有抑制脑胶质瘤干细胞的增殖活性，IC

【技术实现步骤摘要】
Terpestacin衍生物在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用

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[0001]本专利技术属于化工医药研发领域，具体涉及Terpestacin衍生物在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用。

技术介绍
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[0002]癌症严重威胁人类的健康，固体肿瘤组织包含着多种亚细胞成分，比如组织器官中的恶性增殖的肿瘤细胞，另外还具有一些少量的肿瘤干细胞，其不但可以形成快速增殖的癌细胞，还可以分化为其它组织器官的癌细胞。大量文献研究已表明，这类干细胞对癌症的产生、发展、侵袭、转移、复发及耐药等起关键作用。脑胶质瘤是脑部肿瘤中的主要致死性癌症，约占全部脑肿瘤中的80％，其中期存活率为7个月左右。目前的放疗、化疗或联合用药等治疗方案均未有明显的效果。肿瘤干细胞的发现与研究已超过20年，但脑胶质瘤干细胞新药的研究进展缓慢，无针对脑胶质瘤干细胞治疗的新药上市，具有结构新颖的活性小分子的开发也较欠缺。因此，开发具有新型结构的脑胶质瘤干细胞生长抑制的小分子具有重要的意义与潜在的巨大应用价值。有文献报道，小分子结合泛醇细胞色素C还原酶结合蛋白(UQCRB)，能够调节活性氧ROS(reactive oxygen species)水平，并通过调控HIF
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1α/C
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met通路而调节脑胶质瘤干细胞的分化、生长与增殖，达到抑制脑胶质瘤生长与脑肿瘤球形成的目的，因此开发此类具有靶向调控脑胶质瘤干细胞增殖的活性小分子，在脑胶质瘤治疗方面具有的广泛的应用前景与重要的开发研究价值。

技术实现思路
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[0003]本专利技术的第一个目的是提供Terpestacin衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用特别是在制备治疗脑胶质瘤药物中的应用。
[0004]本专利技术的Terpestacin衍生物或其药用盐，其结构式如式(I)任一所示：
[0005][0006]优选，所述的抗肿瘤药物剂型为液体剂型或固体剂型。
[0007]优选，所述的液体剂型为注射剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或气雾剂。
[0008]优选，所述的固体剂型为片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或微粒给药系统。
[0009]优选，所述的治疗脑胶质瘤的药物是用于抑制脑胶质瘤干细胞的增殖的药物。
[0010]优选，所述的治疗脑胶质瘤的药物是用于抑制脑胶质瘤干细胞肿瘤球的形成的药物。
[0011]优选，所述的治疗脑胶质瘤的药物是用于抑制脑胶质瘤干细胞的浸润的药物。
[0012]本专利技术的第二个目的是提供一种抗肿瘤药物，包含Terpestacin衍生物或其药用盐作为活性成分。
[0013]化合物1，2，3，4具有较强的抑制脑胶质瘤干细胞增殖能力，同时也能抑制其形成肿瘤球与侵袭，该类化合物是一类天然产物的衍生物，具有结构新颖的特点，具有很好的自有知识产权，也为开发新型的脑胶质瘤干细胞的抗癌药物提供保证
附图说明：
[0014]图1是化合物抑制脑胶质瘤干细胞形成球状组织，注：NT为阴性对照，4
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200为化合物N
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(4
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hydroxyphenyl)
‑
[1,1'
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biphenyl]‑4‑
sulfonamide，与Terpestacin均为阳性对照。
[0015]图2是化合物1,2,3,4抑制脑胶质瘤干细胞的侵袭；注：NT为阴性对照，4
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200为化合物N
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(4
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hydroxyphenyl)
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[1,1'
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biphenyl]‑4‑
sulfonamide，与Terpestacin均为阳性对照。
[0016]图3是化合物1,2,3,4抑制脑胶质瘤干细胞的侵袭率；注：NT为阴性对照，4
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200为化合物N
‑
(4
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hydroxyphenyl)
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[1,1'
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biphenyl]‑4‑
sulfonamide，与Terpestacin均为阳性对照。
具体实施方式：
[0017]以下实施例是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。
[0018]实施例1：化合物1,2,3,4的制备(可以参考专利202210427448.6，专利技术名称一类Terp estacin衍生物及其制备方法和在制备低氧因子抑制剂中的应用的制备方法制备)，具体详述如下：
[0019]1、化合物1的合成
[0020][0021]0℃条件下，将苯丙氨酸甲酯盐酸盐(1mmol)与Et3N(3mmol，303mg)混合溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后将溶解在二氯甲烷(5ml)中的氯乙酰氯(2mmol，226mg，0.16ml)混合溶液缓缓滴入到上述溶液中，滴加完成后继续搅拌3小时。加入二氯甲烷50ml及水(20ml
×
3)洗涤，二氯甲烷层无水硫酸钠干燥，除去二氯甲烷后，残余物硅胶柱层析得中间体。
[0022]将该中间体(0.037mmol，3当量)与Terpestacin(0.01244mmol，5mg，1当量)溶解在DMF(0.2ml)中，加入催化量KI(0.2mg)，然后再加入Cs2CO3(0.037mmol,12mg，3当量)，室温搅拌至反应完成。待反应完成后加入10ml水，乙酸乙酯(3
×
3ml)萃取三次。乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，产物用HPLC纯化，得目标化合物1，收率为42％。
[0023]化合物1的核磁数据如下：
[0024]1H NMR(700MHz,MeOD)δ7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.24
–
7.21(m,1H),7.21
–
7.18(m,1H),5.38(d,J＝5.4Hz,1H),5.30(dd,J＝10.3,5.0Hz,1H),5.18(s,1H),4.81(d,J＝15.1Hz,1H),4.77(dd,J＝7.9,5.6Hz,1H),4.56(d,J＝15.1Hz,1H),3.98(dd,J＝9.9,4.1Hz,1H),3.81(dd,J＝10.6,8.4Hz,1H),3.71(s,1H),3.66(dd,J＝10.7,6.4Hz,1H),3.22
–
3.15(m,1H),3.07(dd,J＝13.9,7.9Hz,1H),2.77(dd,J＝11.2,2.2Hz,1H),2.72(dd,J＝14.9,6.9Hz,1H),2.45(d,J＝17.2Hz,1H),2.36
–
2.20(m,1H),2.13(t,J＝12.9Hz,1H),2.10
–
1.94(m,1H),1.85
–
1.72(m,1H),1.64(d,J＝5.7Hz,4H),1.57(s,2H),1.17(d,J＝7.1Hz,1H),0.96(s,1H).
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Terpestacin衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的Terpestacin衍生物，其结构式如下任一所示：2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物是治疗脑胶质瘤的药物。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物还包含药学上可用的辅料。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物剂型为液体剂型或固体剂型。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的液体剂型为注射剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或气雾剂。6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的固体剂型为片...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖升荣，刘永宏，
申请(专利权)人：中国科学院南海海洋研究所，
类型：发明
国别省市：