用于预防或治疗糖尿病、自身免疫病、炎性疾病或心血管疾病的干预策略制造技术

本发明专利技术涉及一种预防或治疗患有炎症相关疾病如糖尿病、自身免疫病、炎性疾病或心血管疾病的个体的干预策略。该干预策略优选涉及施用氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，优选6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗糖尿病、自身免疫病、炎性疾病或心血管疾病的干预策略


[0001]本专利技术涉及预防和/或治疗选自糖尿病、自身免疫病、炎性疾病和心血管疾病的炎症相关疾病，更具体地，涉及包含特定微生物和/或其代谢物的组合物在所述预防和/或治疗中的应用。

技术介绍

[0002]炎症在1型糖尿病和2型糖尿病二者中的作用已经引起了人们对靶向炎症的提高的兴趣，以改善疾病预防和治疗。有证据表明，在包括肥胖或超重的风险因素的刺激下，炎症通路是糖尿病病理中的主要介质。
[0003]此外，糖尿病和心血管疾病之间的关系已经得到很好的确立，糖尿病患者患心血管疾病的风险显著升高。动脉粥样硬化是冠状动脉疾病的最常见原因，并且该疾病作为慢性低度炎症状态的特征现在已被广泛接受。
[0004]此外，自身免疫病的典型标志也是炎症。这些疾病可能会突然发作，即病情恶化，也可能会缓解，即症状好转或消失。自身免疫病的治疗取决于疾病的类型，但在大多数情况下，一个重要的目标是减少炎症。
[0005]目前用于糖尿病、心血管疾病、自身免疫病和炎性疾病的疗法除了它们的主要作用模式之外，还具有抗炎特性。生活方式干预等非药物治疗减少了炎症状态，例如评估循环C
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反应蛋白(CRP)和白细胞介素
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6(IL
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6)浓度，并改善心血管和全因死亡率。
[0006]这使得针对炎症的治疗方法成为一个有吸引力的研究领域。
[0007]需要新的治疗策略来改善患有包括糖尿病、自身免疫病、炎性疾病和心血管疾病等炎症相关疾病的患者的生活质量。仍然需要开发新的或改善的预防和/或治疗策略。本专利技术的目的就是满足这一需求。

技术实现思路

[0008]本专利技术人研究了同种异体(健康供体)或自体(自身)来源的粪便移植物的施用是否对患有自身免疫病的患者具有有益效果。证实了早期的研究，发现自体粪便移植的施用能够在患有自身免疫病的患者中引起免疫重置(immune reset)，从而降低自身免疫病的严重程度。
[0009]本专利技术人惊奇地发现，这种有益效果可以追溯到粪便物质中的特定成分。发现这些具有治疗应用的成分最具体地涉及以下：
[0010]脱硫弧菌属的细菌，优选选自Desulfovibrio piger、费尔菲尔德脱硫弧菌(Desulfovibrio fairfieldensis)、脱硫脱硫弧菌(Desulfovibrio desulfuricans)、印尼脱硫弧菌(Desulfovibrio indonensis)、阿拉斯加脱硫弧菌(Desulfovibrio alaskensis)、普通脱硫弧菌(Desulfovibrio vulgaris)、越南脱硫弧菌(Desulfovibrio vietnamensis)和巨大脱硫弧菌(Desulfovibrio gigas)，最优选为Desulfovibrio piger，
和
[0011]代谢物6
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溴色氨酸、1
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肉豆蔻酰基
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花生四烯酰基
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甘油磷酸胆碱(1
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myristoyl
‑2‑
arachidonoyl
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glycero
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phosphocholine，MA
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GPC)和1
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花生四烯酰基
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甘油磷酸胆碱(1
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arachidonoyl
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glycero
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phosphocholine，A
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GPC)，或者更通常地，氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，或单脂肪酸取代的甘油磷酸胆碱或二脂肪酸取代的甘油磷酸胆碱，或这些代谢物的任何衍生物或功能等同物。
[0012]在进一步的研究中，令人惊讶地发现根据本专利技术的脱硫弧菌属物种和/或代谢物，特别是6
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溴色氨酸，具有抗炎作用，即减少炎症状态和减少例如与1型糖尿病和2型糖尿病、自身免疫病、心血管疾病和炎性疾病如全身炎症反应综合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS)或脓毒症相关的炎症标志物。
[0013]此外，发现血浆6
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溴色氨酸水平与2型糖尿病的存在之间呈负相关。这表明根据本专利技术的脱硫弧菌属物种和/或代谢物，特别是6
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溴色氨酸，可能有助于预防2型糖尿病，并且可能有助于预防或治疗(微血管和大血管)心血管并发症。此外，发现根据本专利技术的脱硫弧菌属物种和/或代谢物，特别是6
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溴色氨酸，可以促进β细胞的胰岛素分泌。
[0014]从机理上讲，本专利技术人揭示了6
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溴色氨酸(6
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BT)的生物学作用似乎不同于色氨酸的生物学作用。6
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BT不通过激活AhR起作用，但它确实抑制NFkB的激活并增强线粒体代谢。后者通常由具有抗炎表型的细胞使用。由于其对多种细胞类型的广泛作用、其对NFkB信号传导的抑制作用及其对线粒体代谢和适应性的促进作用，6
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BT不仅在1型糖尿病和2型糖尿病的背景下，而且在许多其他炎症相关疾病如脓毒症、全身炎症反应综合征(SIRS)和心血管疾病中，都可以是非常有用的治疗剂。
[0015]此外，不受任何理论的束缚，本专利技术人认为根据本专利技术的所述脱硫弧菌属物种和所述代谢物可以调节免疫系统，例如通过重置B细胞克隆功能和调节性T细胞，这反过来可以抑制自身免疫反应(response)。
[0016]人们认为，在生命早期，免疫系统是通过与发育中的肠道微生物组组成的持续对话(crosstalk)来训练的。以这种方式，肠道微生物组在调节适应性免疫细胞发育、组成和功能方面起着至关重要的作用(参见例如Agace and McCoy Immunity 46,April 18,2017)。正是除其他以外的这一过程，导致了一个正常运作的免疫系统，没有自身免疫因素。
[0017]然而，免疫系统和肠道微生物组之间的相互作用(crosstalk)或其最终结果可能会被扰乱，这可导致自身免疫抗体(由B细胞)的产生和自身反应性T细胞的形成。根据本专利技术的治疗可以通过重新启动免疫系统和肠道微生物组(包括其特定细菌和/或衍生产物如代谢物)之间的相互作用并导致抑制自身免疫反应来克服这种干扰。
[0018]因此，在自身免疫病中使用上述脱硫弧菌属物种和/或代谢物，可以阻止靶组织的自身免疫性破坏并重建免疫耐受性。本专利技术可以通过刺激免疫系统来实现这一点，其中脱硫弧菌属物种和/或代谢物优选被施用至十二指肠(直接地或间接地，例如通过口服施用)。本专利技术优选不旨在改变肠道微生物组，即肠道微生物群组成。
[0019]WO2019168401公开了粪便物质在预防和治疗自身免疫病中的应用，其中粪便物质对个体而言是自体的，并且优选施用到小肠，优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其用于预防或治疗选自糖尿病、自身免疫病、炎性疾病和心血管疾病的炎症相关疾病，其中如果所述应用是预防或治疗自身免疫病，则所述氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸是6
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溴色氨酸，并且其中如果所述应用是预防或治疗糖尿病或自身免疫病，则粪便物质中不包含所述氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸。2.根据权利要求1所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述糖尿病选自1型糖尿病和2型糖尿病。3.根据权利要求1所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述自身免疫病选自1型糖尿病、桥本氏病、格雷夫斯病、艾迪生病、银屑病、白癜风、类风湿性关节炎、别赫捷列夫病、乳糜泻、炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、艾迪生病、血管炎、多发性硬化(MS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CDIP)和吉兰
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巴雷综合征(GBS)。4.根据权利要求1所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述炎性疾病选自心血管炎症、心脏炎、心内膜炎、心肌炎、心包炎、血管炎、动脉炎、静脉炎、毛细血管炎、胃肠道炎症、食管炎、胃炎、胃肠炎、肠炎、结肠炎、小肠结肠炎、十二指肠炎、回肠炎、盲肠炎、阑尾炎、直肠炎、肝脏炎症、肺部炎症、骨骼炎症、全身炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症。5.根据权利要求1所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述心血管疾病选自冠状动脉疾病、外周动脉疾病、脑血管疾病、动脉粥样硬化、狭窄、肾动脉狭窄、主动脉疾病、主动脉瘤、心肌病、高血压性心脏病、高血压、心力衰竭、肺心病、心律失常、心血管炎症、炎性心脏病、心内膜炎、炎性心脏肥大、心肌炎、嗜酸性心肌炎、瓣膜性心脏病、先天性心脏病和风湿性心脏病。6.根据前述权利要求中任一项所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸是6
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溴色氨酸。7.根据前述权利要求中任一项所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸与肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂组合，所述肿瘤坏死因子α抑制剂优选选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗。8.根据前述权利要求中任一项所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸与来自真杆菌属(Eubacterium)、肠单胞菌属(Intestinimonas)、双歧杆菌属(Bifidobacteria)、乳杆菌属(Lactobacillales)和/或阿克曼菌属(Akkermansia)的细菌组合，所述细菌优选选自动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis sub lactis)或短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)、产丁酸肠单胞菌(Intestinimonas butyriciproducens)和/或嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)。9.根据前述权利要求中任一项所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸通过肠内施用，
优选口服或经鼻施用，或通过皮下施用、通过静脉内施用、直肠施用和/或经鼻十二指肠管施用。10.根据前述权利要求中任一项所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述应用包括将所述氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸施用至小肠，优选十二指肠。11.根据前述权利要求中任一项所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸包含在组合物中，所述组合物优选为药物组合物，更优选为液体剂型或固体剂型，最优选为胶囊、片剂或粉末。12.根据权利要求10所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸以至少1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg的量的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸包含在所述组合物中。13.根据前述权利要求中任一项所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸包含在肠溶衣中和/或被肠溶衣包封，优选其中所述肠溶衣在胃环境中不溶解和/或不崩解。14.根据前述权利要求中任一项所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中所述应用涉及单独施用所述氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸至少1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次，优选所述单独施用之间的间隔为至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周。15.根据前述权利要求中任一项所述的应用的氯取代的色氨酸、氟取代的色氨酸或溴取代的色氨酸，其中待治疗的个体为哺乳动物，优选为人。16.脱硫弧菌属物种，其任选地包含在粪便物质中，用于预防或治疗选自1型糖尿病、自身免疫病、炎性疾病和心血管疾病的炎症相关疾病，其中所述炎症相关疾病不是2型糖尿病、银屑病或炎性肠病，并且其中如果所述应用是预防或治疗糖尿病或自身免疫病并且所述脱硫弧菌属物种包含于粪便物质中，则所述粪便物质的每克粪便物质中包含至少107个脱硫弧菌细胞。17.根据权利要求16所述的应用的脱硫弧菌属物种，其中所述糖尿病选自1型糖尿病和2型糖尿病。18.根据权利要求16所述的应用的脱硫弧菌属物种，其中所述自身免疫病选自1型糖尿病、桥本氏病、格雷夫斯病、艾迪生病、白癜风、类风湿性关节炎、别赫捷列夫病、乳糜泻、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、艾迪生病、血管炎、多发性硬化(MS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CDIP)和吉兰
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巴雷综合征(GBS)。19.根据权利要求16所述的应用的脱硫弧菌属物种，其中所述炎性疾病选自心血管炎症、心脏炎、心内膜炎、心肌炎、心包炎、血管炎、动脉炎、静脉炎、毛细血管炎、胃肠道炎症、食管炎、胃炎、胃肠炎、肠炎、结肠炎、小肠结肠炎、十二指肠炎、回肠炎、盲肠炎、阑尾炎、直肠炎、肝脏炎症、肺部炎症、骨骼炎症、全身炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症。20.根据权利要求16所述的应用的脱硫弧菌属物种，其中所述心血管疾病选自冠状动脉疾病、外周动脉疾病、脑血管疾病、动脉粥样硬化、狭窄、肾动脉狭窄、主动脉疾病、主动脉
瘤、心肌病、高血压性心脏病、高血压、心力衰竭、肺心病、心律失常、心血管炎症、炎性心脏病、心内膜炎、炎性心脏肥大、心肌炎、嗜酸性心肌炎、瓣膜性心脏病、先天性心脏病和风湿性心脏病。21.根据权利要求16
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20中任一项所述的应用的脱硫弧菌属物种，其中所述脱硫弧菌属物种选自Desulfovibrio piger、费尔菲尔德脱硫弧菌(Desulfovibrio fairfieldensis)、脱硫脱硫弧菌(Desulfovibrio desulfuricans)、印尼脱硫弧菌(desulfovibrio indonensis)、阿拉斯加脱硫弧菌(Desulfovibrio alaskensis)、普通脱硫弧菌(Desulfovibrio vulgaris)、越南脱硫弧菌(Desulfovibrio vietnamensis)、肠脱硫弧菌(Desulfovibrio intestinalis)、Desulfovibrio longreachensis、白蚁脱硫弧菌(Desulfovibrio termitidis)和巨大脱硫弧菌(Desulfovibrio gigas)。22.根据权利要求16
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21中任一项所述的应用的脱硫弧菌属物种，其中所述脱硫弧菌属物种为与Desulfovibrio piger的16S rDNA序列(SEQ ID NO:1)具有至少90％、优选至少95％、更优选至少97％序列同一性的Desulfovibrio piger或其亲属。23.根据权利要求16
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22中任一项所述的应用的脱硫弧菌属物种，其中所述脱硫弧菌属物种与肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂组合，所述肿瘤坏死因子α抑制剂优选选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗。24.根据权利要求16
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23中任一项所述的应用的脱硫弧菌属物种，其中所述脱硫弧菌属物种与来自真杆菌属、肠单胞菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属和/或阿克曼菌属的细菌组合，所述细菌优选选自动物双歧杆菌乳亚种或短双歧杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、霍氏真杆菌、产丁酸肠单胞菌和/或嗜黏蛋白阿克曼氏菌。25...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克斯，
申请(专利权)人：瓦赫宁根大学，
类型：发明
国别省市：