一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法技术

本发明专利技术提供一种一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法，包括以下步骤：将磷试剂与胆碱溶于反应溶剂中，再加入添加剂A，反应得到M1中间体反应液；将所述M1中间体反应液与烷醇和添加剂B反应得到M2中间体反应液；将所述M2中间体反应液用m

【技术实现步骤摘要】
一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法


[0001]本专利技术涉及医药技术
，具体涉及一种一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法。

技术介绍

[0002]磷脂双分子层广泛存在于动植物组织中，是细胞膜的主要成分。磷脂的分子结构中一部分是疏水非极性长碳键的烃基，另一部分是亲水的极性偶极离子，它们实际上也是一类表面活性剂，置于水中后，极性基团指向水面，疏水部分因对水的排斥作用而相互聚集，与水隔开，形成磷脂双分子层。
[0003]上世纪70年代，人们从仿生学角度，对细胞膜的磷脂双分子层结构进行了模拟，制备出了一系列的磷酸胆碱类化合物。在磷酸胆碱的分子结构中，一部分是疏水非极性长碳键的烃基，另一部分是亲水的极性偶极离子，即磷酸胆碱基团，当其置于水中后，极性基团指向水面，疏水部分因对水的排斥作用而相互聚集，与水隔开，形成所谓的类磷脂双分子层，与细胞膜的结构极其相似，具有优良的生物相容性。
[0004]目前，磷酸胆碱类化合物的主要合成方法为：文献：Tetrahedron Lett.,1985，26，1167
‑
1170报道的烷基醇和POCl3、乙二醇反应得到烷基环磷酸酯，然后烷基环磷酸酯经三甲胺开环得到磷酸胆碱类化合物。但是此方法用到POCl3和无水三甲胺作为起始物料，POCl3是一种无色具有强烈腐蚀性的液体，遇水剧烈分解，产生大量的热和浓烟，甚至爆炸，非常危险。同时，无水三甲胺沸点只有4℃，常温状态下为气体，且极为易燃，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热易引起燃烧爆炸，也非常危险，而且三甲胺开环反应条件苛刻，反应较杂，限制了该方法的规模化应用。

技术实现思路

[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0007]本专利技术提供一种一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法，包括以下步骤：将磷试剂与胆碱溶于反应溶剂中，再加入添加剂A，反应得到M1中间体反应液；将所述M1中间体反应液与烷醇和添加剂B反应得到M2中间体反应液；将所述M2中间体反应液用m
‑
CPBA氧化得到M3中间体反应液；将所述M3中间体反应液用碱进行β
‑
消除反应得到磷酸胆碱类化合物。
[0008]进一步的，所述磷试剂、胆碱和添加剂A的摩尔比为(1.1
‑
1.5):1:(0.4
‑
1.0)。
[0009]进一步的，所述烷醇、添加剂B和胆碱的摩尔比为(1.0
‑
1.6):(1.0
‑
2.0):1。
[0010]进一步的，所述m
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CPBA与胆碱的摩尔比为(1.0
‑
2.0):1。
[0011]进一步的，所述三乙胺与胆碱的摩尔比为(5.0
‑
20.0):1。
[0012]进一步的，所述反应溶剂为DCM、MeCN、DMF、DMAc、NMP和DMSO中的一种或几种；所述胆碱为氯化胆碱、枸橼酸胆碱、对甲苯磺酸胆碱和胆碱碳酸氢盐中的一种；所述添加剂A和添加剂B为1H
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四氮唑、4,5
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二氰基咪唑和吡啶三氟乙酸盐中的一种；所述碱为三乙胺、
DIPEA和DBU中的一种。
[0013]进一步的，所述反应溶剂优选为DCM；所述胆碱优选为氯化胆碱；所述添加剂A和添加剂B优选为1H
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四氮唑；所述碱为优选三乙胺。
[0014]进一步的，在所述将磷试剂与胆碱溶于反应溶剂中，再加入添加剂A，反应得到M1中间体反应液的步骤中，以及在将所述M2中间体反应液用m
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CPBA氧化得到M3中间体反应液的步骤中，反应温度为0℃
‑
40℃，反应时间为0.5h
‑
16h。
[0015]进一步的，在将所述M1中间体反应液与烷醇和添加剂B反应得到M2中间体反应液的步骤中，反应温度为0℃
‑
40℃，反应时间为8h
‑
24h。
[0016]进一步的，在将所述M3中间体反应液用碱进行β
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消除反应得到磷酸胆碱类化合物的步骤中，反应温度为0℃
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40℃，反应时间为2h
‑
24h。
[0017]相较于现有技术，本专利技术提供的技术方案至少具有以下优点：
[0018]本专利技术提供一种一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法，该制备方法可使用已商业化的氯化胆碱作为起始物料合成磷酸胆碱类化合物，此起始物料价格便宜、可大规模购买。并且，制备过程中无需对任何中间体进行分离，不涉及到中间体的萃取、过滤、旋蒸和共沸除水等复杂操作，操作简单，收率高，利于工业化放大。
附图说明
[0019]图1是本专利技术中磷酸胆碱类化合物的合成路线；
[0020]图2是十二烷基磷酸胆碱的液相色谱图(CAD检测器)；
[0021]图3是十二烷基磷酸胆碱高分辨质谱图。
具体实施方式
[0022]基于现有技术中存在的问题，最近，文献Org.Biomol.Chem.,2020,18,767
‑
770报道了使用磷试剂与四氟硼酸胆碱和烷醇反应，经氧化，β
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消除后得到磷酸胆碱类化合物。但是，专利技术人发现，该方法也存在一定的缺陷，首先，该方法原料之一四氟硼酸胆碱暂未商业化，需自己合成。此外，在合成四氟硼酸胆碱时需要使用大量的价格偏贵的四氟硼酸钠，且由于各类中间体均无紫外吸收，需使用气相(GC)或者液相色谱
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电雾式检测器(CAD)对反应进行监控，而四氟硼酸盐为未挥发性的盐，在检样过程中对气相(GC)或者液相色谱
‑
电雾式检测器(CAD)产生损害。其次，整个反应需要经过萃取、过滤、旋蒸和与甲苯共沸等操作，操作繁琐，不适合工业放大生产。
[0023]因此，专利技术人基于上述文献Org.Biomol.Chem.,2020,18,767
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770报道的方法的基础上，设计了一锅法且可使用已商业化、价格便宜的氯化胆碱作为起始物料合成磷酸胆碱类化合物的方法，此方法操作简单，物料成本低廉，利于工业化放大。
[0024]本专利技术提供一种一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法，如图1所示，包括以下步骤：将磷试剂与胆碱溶于反应溶剂中，再加入添加剂A，反应得到M1中间体反应液；将所述M1中间体反应液与烷醇和添加剂B反应得到M2中间体反应液；将所述M2中间体反应液用m
‑
CPBA氧化得到M3中间体反应液；将所述M3中间体反应液用碱进行β
‑
消除反应得到磷酸胆碱类化合物。
[0025]可以理解的是，经过上述步骤得到的是磷酸胆碱类化合物粗品，在得到磷酸胆碱
类化合物粗品之后，还包括将所述磷酸胆碱类化合物粗品进行纯化后得到磷酸胆碱类化合物精品的步骤。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将磷试剂与胆碱溶于反应溶剂中，再加入添加剂A，反应得到M1中间体反应液；将所述M1中间体反应液与烷醇和添加剂B反应得到M2中间体反应液；将所述M2中间体反应液用m
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CPBA氧化得到M3中间体反应液；将所述M3中间体反应液用碱进行β
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消除反应得到磷酸胆碱类化合物。2.根据权利要求1所述的一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法，其特征在于，所述磷试剂、胆碱和添加剂A的摩尔比为(1.1
‑
1.5):1:(0.4
‑
1.0)。3.根据权利要求1或2所述的一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法，其特征在于，所述烷醇、添加剂B和胆碱的摩尔比为(1.0
‑
1.6):(1.0
‑
2.0):1。4.根据权利要求1或2所述的一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法，其特征在于，所述m
‑
CPBA与胆碱的摩尔比为(1.0
‑
2.0):1。5.根据权利要求1或2所述的一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法，其特征在于，所述三乙胺与胆碱的摩尔比为(5.0
‑
20.0):1。6.根据权利要求1所述的一锅法合成磷酸胆碱类化合物的方法，其特征在于，所述反应溶剂为DCM、MeCN、DMF、DMAc、NMP和DMSO中的一种或几种；所述胆碱为氯化胆碱、枸橼酸胆碱、对...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐仁锦，尹传龙，唐洋明，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：