一类水溶性冰片磷酸酯前药及其应用制造技术

一类水溶性冰片磷酸酯前药及其应用，化合物符合下述结构通式：其中，R1、R2为氢离子、钠离子、钾离子、甲胺正离子、乙胺正离子、二乙胺正离子、三乙胺正离子、三乙醇胺正离子、环己胺正离子、环戊胺正离子、吗啉正离子、氨基酸正离子等能与磷酸成盐的无机或有机正离子。本发明专利技术的化合物具有神经保护作用。作用。作用。

【技术实现步骤摘要】
一类水溶性冰片磷酸酯前药及其应用


[0001]本专利技术属于制药领域，提供一类冰片磷酸酯，该类化合物是冰片的前药，水溶性良好，能很好解决冰片难溶于水、制剂困难的问题。在脑卒中的动物模型中，冰片磷酸酯体现良好的神经保护作用。

技术介绍

[0002]冰片又称龙脑、2
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莰醇、右莰醇等，可从菊科植物艾纳香或樟科植物龙脑樟枝叶中提取得到。冰片是传统中药，具有开窍醒脑、清热止痛等功效，用于热病神昏、惊厥、中风祛痰、喉痹齿痛等治疗。现代药理学研究发现，冰片具有广泛的药理学作用，在许多疾病中具有潜在的治疗价值。例如，低浓度冰片具有抑菌作用，在高浓度时具有杀菌作用；在缺血再灌注的模型中，冰片具有神经保护作用，可降低梗死面积，显著改善大鼠的神经行为学评分(Biomed Pharmacother,2018,102,874
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883；J Pharm Pharmacol,2021,73,272
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280；Front Pharmacol,2021,12:606682；J Pharm Pharmacol,2022,74(2):236
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249；Int J Nanomedicine,2020,15:5977
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5989)。冰片在中药配伍中常用作佐药，现代药理学研究发现，冰片可增加血管内皮NO的含量和脑内组胺的水平，改变脑血管超微结构，从而增加血脑屏障的通透性，另外，冰片还具有外排蛋白(P
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gp)抑制作用，增加药物在脑中的吸收和分布(Oxid Med Cell Longev,2019,2019:2936737；AAPS PharmSciTech,2021,22(4):145)。冰片可抑制炎症因子的分泌具有镇痛抗炎作用。冰片具有抗血栓和抗血小板活性，在有些模型中，其抗血栓作用和阿司匹林相当；冰片可通过减少CD4+T细胞浸润来减轻小鼠哮喘(Int Immunopharmacol,2021,90,107223)。冰片可减少氧化低密度脂蛋白(ox
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LDL)在细胞中的吸收和沉积，促进巨噬细胞的极化，在动脉粥样硬化疾病中具有潜在的治疗价值。冰片可通过抗缺氧、抗自由基损伤、抑制炎症反应、改善能量代谢等机制，改善心肌梗死模型大鼠的心肌损伤。另外，冰片在高血压、心肌肥厚等方面都有潜在的治疗价值(Pharmacol Res,2021,169:105627)。
[0003]2020年7月，先声公司依达拉奉右莰醇注射用浓溶液“先必新”获批上市，肯定了冰片在脑卒中治疗中的应用(Stroke,2021；52:772
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780)。冰片在脑卒中模型中可以抑制肿瘤坏死因子
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α(TNF
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α)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、白细胞介素
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1β和环氧合酶
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2的表达，具有抑制炎症的神经保护作用。冰片本身在脑卒中模型中具有神经保护作用，和依达拉奉合用具有协同的神经保护作用(J Biomed Res,2017,31(4):306
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314；Eur J Pharmacol,2014,740:522
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531)。基于冰片单用具有神经保护的抗脑卒中作用，冰片注射液SPT
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07A已完成一期临床实验(Eur J Clin Pharmacol,2020,76:785
–
793)。
[0004]冰片在乙醇、氯仿、汽油或乙醚中易溶，在水中几乎不溶。因此，冰片在药物中的应用存在制剂方面的困难。先声的“先必新”注射液是依达拉奉和冰片的浓溶液，它必须添加多种辅料，导致病人注射时顺应性不佳。为解决剂型问题，先声公司目前在开发依达拉奉和冰片的舌下片(Eur J Pharmacol.2021,910:174507)。
[0005]鉴于冰片在疾病治疗和药物开发中潜在的价值，本专利技术提供一类水溶性冰片前
药，本专利技术可解决冰片因水不溶导致的制剂困难，避免助溶剂的使用，减少制剂的副作用。

技术实现思路

[0006]为解决现有技术中存在的上述技术问题，本专利技术提供了一类水溶性冰片磷酸酯前药，及其在神经保护中的应用。
[0007]本专利技术技术方案如下：
[0008]本专利技术的第一个目的是提供一种冰片磷酸酯，所述冰片磷酸酯结构式如式1所示：
[0009][0010]其中，R1、R2各自独立的为药学上可接受的无机碱或有机碱正离子。
[0011]进一步的，所述药学上可接受的无机碱或有机碱正离子选自氢离子、钠离子、钾离子、甲胺正离子、乙胺正离子、二乙胺正离子、三乙胺正离子、三乙醇胺正离子、环己胺正离子、环戊胺正离子、吗啉正离子、氨基酸正离子。
[0012]本专利技术的第二个目的是提供前述冰片磷酸酯及其在药学上可接受的盐作为单药或复方成分之一在制备预防和/或治疗抗脑卒中、镇痛、哮喘、高血压、心肌肥厚、心梗、心衰、抗血小板、动脉粥样硬化药物中的应用。
[0013]本专利技术冰片磷酸酯作为冰片的前药，进入血液后，会释放出冰片，因此本专利技术冰片磷酸酯具备冰片的药理作用，能够应用于制备抗脑卒中、镇痛、哮喘、高血压、心肌肥厚、心梗、心衰、抗血小板、动脉粥样硬化药物。
[0014]本专利技术涉及的化合物的合成可由下述合成路线表示。
[0015][0016]有益效果
[0017]冰片在临床及动物模型上对多种疾病具有治疗效果，但其水不溶性造成其在注射剂的开发上存在困难。本专利技术提供了一类水溶性的冰片磷酸酯前药，可利用生物体内存在的磷酸酯酶的水解作用快速释放原药发挥药理学作用。水溶性冰片在水中良好的溶解性可避免在制剂中使用大量助溶剂，从而解决助溶剂导致的副作用或者注射过程中顺应性不佳的问题。
附图说明
[0018]图1：冰片磷酸酯溶解度测试：不同浓度冰片磷酸酯与高效液相ELSD检测器检测的峰面积线性拟合。
[0019]图2：冰片磷酸酯减少MCAO脑卒中模型中小鼠脑梗死体积；其中：
[0020](A)小鼠tMACO/R模型中冰片磷酸酯给药示意图；
[0021](B)小鼠脑TTC染色代表图；
[0022](C)小鼠脑梗死区域统计图；
[0023]结果显示，与假手术组相比，模型组梗死体积显著增大，而冰片磷酸酯干预后可以减少梗死体积。显示值为mean
±
S.E.M，n＝6
‑
10。*p<0.05与模型组相比。
[0024]图3：冰片磷酸酯抑制MCAO脑卒中模型中小鼠的脑内尼氏体的丢失；其中：
[0025](A)左侧为纹状体区域10倍普通光学成像图像，右侧为放大图；结果显示，在MCAO中风模型4天后，与对照组相比，模型组尼氏体数目下降，密度降低；与模型组相比，冰片磷酸酯干预后，纹状体区域尼氏体数目丢失情况显著缓解，尼氏体分布均匀；
[0026](B)左侧为皮层区域10倍普通光学成像图像，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.冰片磷酸酯，其特征在于，所述冰片磷酸酯结构式如式1所示：其中，R1、R2各自独立的为药学上可接受的无机碱或有机碱正离子。2.根据权利要求1所述的冰片磷酸酯，其特征在于，所述药学上可接受的无机碱或有机碱正离子选自氢离子、钠离子、钾离子、甲胺正离子、乙胺正离子、二乙胺正离子、...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦亚娟，厉廷有，孙美玲，韩峰，张权鑫，马钰琛，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：