一种胃癌免疫治疗疗效预测和预后评估的方法及其应用技术

本发明专利技术涉及生物工程技术领域，公开了一种胃癌免疫治疗疗效预测和预后评估的方法及其应用，现提出如下方案，包括联合检测LDHA和PD

【技术实现步骤摘要】
一种胃癌免疫治疗疗效预测和预后评估的方法及其应用


[0001]本专利技术涉及生物工程
，尤其涉及一种胃癌免疫治疗疗效预测和预后评估的方法及其应用。

技术介绍

[0002]胃癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一，目前高居肿瘤相关死亡病因的第三位。我国大多数胃癌患者确诊时已处于进展期，预后较差。晚期胃癌的治疗手段匮乏，传统化疗效果有限，与靶向和免疫药物联合治疗已日益受到人们关注。包括程序性死亡受体
‑
1 (Programmed death receptor 1，PD
‑
1)和程序性死亡
‑
配体1 (Programmed death
‑
ligand 1，PD
‑
L1)单抗在内的免疫检查点抑制剂已成为多种晚期肿瘤的治疗期待。继KEYNOTE
‑
059和ATTRACTION
‑
2 研究证实免疫检查点抑制剂单药在胃癌三线治疗中具有显著获益后， CheckMate 649和ATTRACTION
‑
4研究进一步奠定了免疫检查点抑制剂联合化疗用于PD
‑
L1阳性联合分数(Combined positive score， CPS)≥5、HER2阴性晚期胃癌一线治疗新标准。
[0003]然而，KEYNOTE
‑
062研究表明在PD
‑
L1 CPS≥1的晚期胃癌意向性治疗人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的总生存期(Overallsurvival，OS)和无进展生存期(Progress
‑
free survival，PFS) 并不显著优于单纯化疗组[5]。因此，在真实世界中如何筛选胃癌免疫治疗优势人群仍然值得思考，同时提示单纯PD
‑
L1指标并不能很好地预测胃癌免疫检查点抑制剂的疗效，多指标联合预测才有可能达到更好的预测效能。
[0004]代谢异常是恶性肿瘤的基本特征之一，肿瘤细胞通过代谢重塑实现快速增殖的能量供应和生物大分子的高效合成，调节肿瘤免疫微环境，逃避免疫杀伤和抵抗治疗等。葡萄糖是肿瘤细胞最依赖的能量来源，也是T细胞等免疫细胞活化、分化、发挥功能所必需的重要能量物质。肿瘤细胞优先利用有氧糖酵解(Warburg效应)方式快速生成 ATP，以适应乏氧的肿瘤微环境；还会限制正常组织对葡萄糖的消耗，增加自身利用率。肿瘤细胞与免疫细胞竞争性利用葡萄糖等营养物质，能够改变T细胞和NK细胞的分化与表型，影响免疫细胞的代谢模式。肿瘤对葡萄糖的竞争性摄取会抑制肿瘤微环境中T细胞的活化和分泌IFN
‑
γ的能力，进而影响T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。
[0005]乳酸是细胞糖酵解的终产物，由丙酮酸在LDHA的作用下催化生成。肿瘤微环境中较高的乳酸含量会抑制免疫细胞功能，导致免疫逃逸，促进肿瘤的发生发展。肿瘤细胞分泌乳酸能够抑制T细胞和NK 细胞的活化导致肿瘤细胞免疫逃逸；乳酸能够促进巨噬细胞向M2型极化，进而调节肿瘤的免疫逃逸。
[0006]乳酸脱氢酶A(Lactate dehydrogenase，LDHA)是糖酵解过程中催化乳酸生成的关键酶，在多种肿瘤中高表达或异常激活，能够调节细活性氧产生，抑制细胞凋亡，并促进肿瘤进展。LDHA在胃癌中表达升高并与患者的不良预后存在显著相关性。肿瘤细胞糖酵解产生大量乳酸形成酸性免疫抑制微环境，可影响免疫检查点抑制剂的疗效。 LDHA在胃癌免疫治疗疗效预测和预后评估中的价值目前仍不清楚，为此需要一种胃癌免疫治疗疗效预测和
预后评估的方法及其应用。

技术实现思路

[0007]为解决在胃癌免疫治疗疗效预测和预后评估中的价值目前仍不清楚的技术问题，本专利技术提供一种胃癌免疫治疗疗效预测和预后评估的方法及其应用。
[0008]本专利技术采用以下技术方案实现：联合检测LDHA和PD
‑
L1表达量的物质在胃癌免疫治疗疗效预测和预后评估中的应用。
[0009]优选的，所述胃癌免疫治疗疗效预测和预后评估内容包括如下任意一种：
[0010]A1、制备胃癌患者预后评估的产品；
[0011]A2、制备胃癌患者术后风险预测的产品；
[0012]A3、制备胃癌患者术后总生存期预测的产品；
[0013]A4、胃癌患者预后评估；
[0014]A5、胃癌患者术后风险预测；
[0015]A6、胃癌患者术后总生存期预测。
[0016]一种联合检测LDHA和PD
‑
L1表达量的物质的方法，其步骤包括：
[0017]S1绘制LDHA、PD
‑
L1以及LDHA联合PD
‑
L1的受试者工作特征曲线，并计算曲线下面积；
[0018]S2对接受PD
‑
1抑制剂治疗的胃癌患者进行随访，构建Kaplan
‑
Meier生存曲线；
[0019]S3独立危险因素分析，将单因素分析中有统计学意义的变量纳入Cox进行多因素回归分析。
[0020]优选的，所述LDHA高表达同时PD
‑
L1的CPS<5作为胃癌患者应用PD
‑
1抑制剂疗效差的评估标准。
[0021]优选的，所述LDHA高表达同时PD
‑
L1的CPS<5作为胃癌患者在接受PD
‑
1抑制剂治疗后预后差的评估标准。
[0022]相比现有技术，本专利技术的有益效果在于：
[0023]1、LDHA低表达胃癌患者对PD
‑
1抑制剂的应答率较高，ORR和 DCR较LDHA高表达患者明显提高。因此，LDHA表达水平可能具有预测胃癌PD
‑
1抑制剂疗效的应用价值。
[0024]2、LDHA和PD
‑
L1表达水平对接受PD
‑
1抑制剂治疗的胃癌患者生存期的预测价值，LDHA高表达和PD
‑
L1 CPS<5是影响胃癌患者OS 和PFS的独立危险因素，且LDHA高表达同时PD
‑
L1 CPS<5的胃癌患者在接受PD
‑
1抑制剂治疗后的生存时间更短，因此联合检测LDHA和 PD
‑
L1的表达水平对胃癌免疫治疗患者有较好的预后评估价值。
附图说明
[0025]图1为本专利技术实施例2提供的LDHA表达与胃癌PD
‑
1抑制剂疗效负相关的示意图；
[0026]图2为本专利技术实施例3中LDHA、PD
‑
L1、LDHA联合PD
‑
L1预测胃癌PD
‑
1抑制剂疗效的ROC曲线分析的示意图；
[0027]图3为本专利技术实施例4中LDHA和PD
‑
L1对接受PD
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.联合检测LDHA和PD
‑
L1表达量的物质在胃癌免疫治疗疗效预测和预后评估中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用包括如下任意一种：A1、制备胃癌患者预后评估的产品；A2、制备胃癌患者术后风险预测的产品；A3、制备胃癌患者术后总生存期预测的产品；A4、胃癌患者预后评估；A5、胃癌患者术后风险预测；A6、胃癌患者术后总生存期预测。3.一种联合检测LDHA和PD
‑
L1表达量的物质的方法，其步骤包括：S1绘制LDHA、PD
‑
L1以及LDHA联合PD
‑
L1的受试者工作特征曲线，并计算曲线下面积；S2对接受PD
‑
1抑制剂治疗的胃癌患者进行随访，构建Kaplan
‑
Meier生存曲线；S3独立危险因...

【专利技术属性】
技术研发人员：左学良，蔡娟，
申请(专利权)人：皖南医学院第一附属医院皖南医学院弋矶山医院，
类型：发明
国别省市：