吗啉酰胺类化合物及其盐的多晶型物、药物组合物及用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及吗啉酰胺类化合物或其盐的多晶型物；还涉及包含所述晶型的药物组合物及它们的医药应用。的药物组合物及它们的医药应用。的药物组合物及它们的医药应用。

【技术实现步骤摘要】
吗啉酰胺类化合物及其盐的多晶型物、药物组合物及用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及吗啉酰胺类化合物及其盐的多晶型物，还涉及包含晶型物的药物组合物及医药用途。

技术介绍

[0002]腺苷是一种体内抑制炎症和免疫应答的信号分子，细胞外腺苷主要有两种来源，细胞内腺苷的转运和细胞外腺嘌呤核苷的水解。腺苷受体是一种G蛋白偶联受体(GPCRs)，该家族受体主要包括A1、A2a、A2b和A3四种受体。其中，A2a和A2b受体与激活腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，刺激产生细胞内环磷酸腺苷(cAMP)。
[0003]腺苷A2a受体表达于免疫系统中的一些细胞表面，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肿瘤产生的腺苷能与肿瘤组织浸润免疫细胞表面的腺苷A2a受体相互作用，使免疫细胞内cAMP量升高，抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力，使机体发生免疫耐受，进而使肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视，主要表现在两个方面：(1)阻断能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞活化和发挥功能；(2)增加能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T
‑
regs)数量。在肿瘤细胞向癌细胞演化形成的过程中，它们利用这些机制来逃避免疫系统的监视和攻击，提高自己的生存率。腺苷A2a受体基因敲除的小鼠可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖，将黑色素瘤或淋巴瘤细胞移植到野生型小鼠体内比移植到腺苷A2a受体基因敲除小鼠体内更容易生长，并且腺苷A2a受体基因敲除小鼠对肿瘤疫苗有更好的应答。
[0004]腺苷A2a受体在免疫细胞上高水平表达，腺苷A2a受体的激活可以促使机体产生免疫耐受，促使肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂直接靶向免疫细胞表面腺苷A2a受体，抑制该受体的激活，进而抑制免疫细胞内cAMP的产生，消除由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制，达到肿瘤治疗的效果。因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为肿瘤治疗药物在医药行业具有良好的应用前景。
[0005]腺苷A2a受体拮抗剂，直接靶向免疫细胞表面腺苷A2a受体，抑制该受体的激活，进而抑制免疫细胞内cAMP的产生，消除由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制，达到肿瘤治疗的效果。
[0006]多晶型物是相同化合物的不同晶型，多晶型对制药工业尤其是对那些设计适宜剂型开发的产业而言具有价值。某些多晶型可呈现改进热力学稳定性或可更容易地以高纯度大量生产，因此更适用于药物制剂中。由于具有不同的晶格能量，某些多晶型物可显示诸如下列的其它有利的物理性质：没有引湿倾向、改进的溶解性及改进的溶解速率等。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了如式I所示的化合物或其盐的多晶型物，该化合物名称为N
‑
(5
‑
(2
‑
氯
‑6‑
甲基吡啶
‑4‑
基)
‑4‑
(4
‑
氟苯基)嘧啶
‑2‑
基)吗啉
‑4‑
酰胺(在下文中称作“式I所示化合物”)，前述多晶型物作为腺苷A2a受体拮抗剂可用于治疗相关疾病；
[0008][0009]同一化合物的不同晶型的药代动力学、物化参数可能存在差异，这些理化性质对药物应用产生一定影响，使得化合物的稳定晶型对药物应用有重大影响；同时，不同化合物盐晶型的药代动力学、物化参数也可能有所不同，对药物应用同样产生重要影响。发现并获得式I所示化合物或其盐的稳定晶型具有重要意义。
[0010]本专利技术第一方面涉及式I所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：5.79
±
0.2
°
、9.25
±
0.2
°
、10.81
±
0.2
°
、18.67
±
0.2
°
、19.74
±
0.2
°
、20.24
±
0.2
°
、24.55
±
0.2
°
和25.84
±
0.2
°
。
[0011]本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述晶型I在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：13.27
±
0.2
°
、14.75
±
0.2
°
、15.23
±
0.2
°
、17.98
±
0.2
°
、20.88
±
0.2
°
和25.20
±
0.2
°
。
[0012]本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述晶型I在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：13.95
±
0.2
°
、21.83
±
0.2
°
、26.98
±
0.2
°
和28.23
±
0.2
°
。
[0013]本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述晶型I在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：11.69
±
0.2
°
、13.38
±
0.2
°
、16.09
±
0.2
°
、18.25
±
0.2
°
、19.45
±
0.2
°
、22.41
±
0.2
°
、23.54
±
0.2
°
、25.63
±
0.2
°
、26.21
±
0.2
°
、26.81
±
0.2
°
、27.34
±
0.2
°
、28.05
±
0.2
°
、28.37
±
0.2
°
、29.37
±
0.2
°
、29.90
±
0.2
°
、30.67
±
0.2
°
、31.03
±
0.2
°
、31.57
±
0.2
°
、3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物的晶型I，其中，所述晶型I在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：5.79
±
0.2
°
、9.25
±
0.2
°
、10.81
±
0.2
°
、18.67
±
0.2
°
、19.74
±
0.2
°
、20.24
±
0.2
°
、24.55
±
0.2
°
和25.84
±
0.2
°
；优选地，所述晶型I在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：13.27
±
0.2
°
、14.75
±
0.2
°
、15.23
±
0.2
°
、17.98
±
0.2
°
、20.88
±
0.2
°
和25.20
±
0.2
°
；更优选地，所述晶型I在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：13.95
±
0.2
°
、21.83
±
0.2
°
、26.98
±
0.2
°
和28.23
±
0.2
°
；进一步优选地，所述晶型I在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：11.69
±
0.2
°
、13.38
±
0.2
°
、16.09
±
0.2
°
、18.25
±
0.2
°
、19.45
±
0.2
°
、22.41
±
0.2
°
、23.54
±
0.2
°
、25.63
±
0.2
°
、26.21
±
0.2
°
、26.81
±
0.2
°
、27.34
±
0.2
°
、28.05
±
0.2
°
、28.37
±
0.2
°
、29.37
±
0.2
°
、29.90
±
0.2
°
、30.67
±
0.2
°
、31.03
±
0.2
°
、31.57
±
0.2
°
、32.18
±
0.2
°
、32.86
±
0.2
°
、33.62
±
0.2
°
、33.95
±
0.2
°
、34.28
±
0.2
°
、35.52
±
0.2
°
、36.77
±
0.2
°
、37.50
±
0.2
°
、37.92
±
0.2
°
、38.39
±
0.2
°
和39.26
±
0.2
°
；进一步优选地，所述晶型I的XRPD图谱如图1所示；优选地，所述晶型I利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为174
±
5℃的特征峰；更优选地，所述特征峰的起始温度为171
±
5℃。2.式I所示化合物的晶型II，其中，所述晶型II在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：7.42
±
0.2
°
、8.19
±
0.2
°
、13.54
±
0.2
°
、14.98
±
0.2
°
、20.83
±
0.2
°
、22.96
±
0.2
°
、23.68
±
0.2
°
和25.86
±
0.2
°
；优选地，所述晶型II在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：6.87
±
0.2
°
、17.24
±
0.2
°
、18.90
±
0.2
°
和22.25
±
0.2
°
；
更优选地，所述晶型II在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：14.34
±
0.2
°
、18.26
±
0.2
°
、20.49
±
0.2
°
和26.60
±
0.2
°
；进一步优选地，所述晶型II在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：10.12
±
0.2
°
、15.38
±
0.2
°
、15.73
±
0.2
°
、16.54
±
0.2
°
、17.99
±
0.2
°
、19.13
±
0.2
°
、19.94
±
0.2
°
、20.20
±
0.2
°
、24.31
±
0.2
°
、24.90
±
0.2
°
、25.66
±
0.2
°
、26.28
±
0.2
°
、26.95
±
0.2
°
、27.39
±
0.2
°
、27.73
±
0.2
°
、28.00
±
0.2
°
、28.77
±
0.2
°
、29.68
±
0.2
°
、30.24
±
0.2
°
、30.70
±
0.2
°
、31.77
±
0.2
°
、32.53
±
0.2
°
、32.89
±
0.2
°
、33.51
±
0.2
°
、34.37
±
0.2
°
、34.95
±
0.2
°
、36.36
±
0.2
°
、37.47
±
0.2
°
、38.31
±
0.2
°
和38.81
±
0.2
°
；进一步优选地，所述晶型II的XRPD图谱如图4所示。3.式I所示化合物的晶型IV，其中，所述晶型IV在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：13.51
±
0.2
°
、17.44
±
0.2
°
、17.84
±
0.2
°
、18.51
±
0.2
°
、19.02
±
0.2
°
、22.02
±
0.2
°
、22.50
±
0.2
°
和25.96
±
0.2
°
；优选地，所述晶型IV在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：4.47
±
0.2
°
、15.55
±
0.2
°
、19.72
±
0.2
°
、23.09
±
0.2
°
、26.53
±
0.2
°
、27.08
±
0.2
°
和30.21
±
0.2
°
；更优选地，所述晶型IV在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：11.82
±
0.2
°
、12.85
±
0.2
°
、13.76
±
0.2
°
、14.22
±
0.2
°
、14.47
±
0.2
°
、15.92
±
0.2
°
、16.70
±
0.2
°
、21.16
±
0.2
°
、23.46
±
0.2
°
、24.57
±
0.2
°
、24.93
±
0.2
°
、25.34
±
0.2
°
、26.24
±
0.2
°
、27.47
±
0.2
°
、27.79
±
0.2
°
、27.92
±
0.2
°
、29.04
±
0.2
°
、29.36
±
0.2
°
、29.65
±
0.2
°
、30.74
±
0.2
°
、31.31
±
0.2
°
、31.48
±
0.2
°
、31.95
±
0.2
°
、32.89
±
0.2
°
、33.70
±
0.2
°
、34.07
±
0.2
°
、34.35
±
0.2
°
、34.63
±
0.2
°
、34.93
±
0.2
°
、35.44
±
0.2
°
和35.90
±
0.2
°
；进一步优选地，晶型IV的XRPD图谱如图7所示；优选地，所述晶型IV利用差式扫描量热法测定的图谱包括峰值温度为178
±
5℃的特征峰；更优选地，所述特征峰的起始温度为176
±
5℃。4.式I所示化合物的晶型
Ⅵ
，其中，所述晶型
Ⅵ
在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，具有如下位置的峰：5.06
±
0.2
°
、8.31
±
0.2
°
、11.79
±
0.2
°
、12.17
±
0.2
°
、14.17
±
0.2
°
、17.98
±
0.2
°
、20.91
±
0.2
°
和25.60
±
0.2
°
；
优选地，所述晶型
Ⅵ
在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：13.21
±
0.2
°
、19.83
±
0.2
°
、20.59
±
0.2
°
、22.29
±
0.2
°
、28.26
±
0.2
°
、28.64
±
0.2
°
和32.05
±
0.2
°
；更优选地，所述晶型
Ⅵ
在使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，还具有一个或多个选自如下位置的峰：8.84
±
0.2
°
、10.21
±
0.2
°
、15.37
±
0.2
°
、16.16
±
0.2
°
、16.75
±
0.2
°
、17.28
±
0.2
°
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴转，易仕东，张娇，王天明，陈平运，何婷，刘金明，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：