一种针对弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估及联合治疗制造技术

本发明专利技术属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及一种针对弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估及联合治疗。本发明专利技术首次确定细胞焦亡与弥漫大B细胞淋巴瘤发生和进展密切相关。基于弥漫大B细胞淋巴瘤中细胞焦亡相关基因的特征，建立了全面的预后模型，准确预测了弥漫大B细胞淋巴瘤患者的预后。进一步的，本发明专利技术具体验证了PD

【技术实现步骤摘要】
一种针对弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估及联合治疗


[0001]本专利技术属于生物医药和分子生物学
，具体涉及一种针对弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估及联合治疗。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人中最常见的淋巴恶性肿瘤，具有高度侵袭性和异质性。由于以利妥昔单抗为基础的免疫化疗药物的出现，DLBCL在治疗上取得了重大进展。对于大多数晚期癌症患者，R
‑
CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)的治愈率可达到60％以上。然而，大约三分之一的患者出现了耐药或复发，难以获得理想的生存时间。因此，需要更多的研究对DLBCL患者进行分层并开发预测模型可以提供更精确的分子亚型，以提供个性化的治疗。
[0004]细胞焦亡，也称为炎性坏死，是一种新型的细胞程序性死亡(PCD)方式。其特征是细胞持续膨胀，直到细胞膜破裂，导致细胞内容物释放，并激活炎症反应。细胞焦亡在抗感染和免疫防御中发挥着重要作用。Gasdermin家族成员，包括Gasdermin A(GSDMA)、Gasdermin E(GSDME)和Pejvakin(PJVK或DFNB59)是细胞焦亡最重要的执行者。在各种微生物和内源性刺激下，Gasdermin被细胞焦亡caspase裂解，并将Gasdermin的N
‑
末端结构域插入膜中，启动细胞焦亡。越来越多的研究将细胞焦亡与癌症和其他恶性肿瘤联系起来，包括肺癌、卵巢癌和结肠癌。有趣的是，细胞焦亡可能在肿瘤的发生中起到双重作用。一方面，细胞焦亡作为细胞死亡的一种形式抑制了肿瘤的生长。诱导肿瘤细胞发生细胞焦亡可能成为一种有希望的癌症治疗方案。另一方面，在细胞焦亡过程中释放的各种信号通路和炎症介质为肿瘤细胞的生长创造了良好的环境，从而促进了肿瘤的生长。例如，IL
‑
1β和IL
‑
18的释放可能促进癌症的发生和发展。最新研究证实，细胞焦亡和肿瘤免疫微环境之间存在的潜在调节关系。GSDME介导的细胞焦亡通过增加肿瘤浸润性NK细胞和CD8
+
T细胞杀伤淋巴细胞的能力来抑制肿瘤生长。
[0005]近年来，细胞焦亡在肿瘤发生发展过程中的作用机制成为研究热点。细胞焦亡可能在DLBCL的发生发展中具有重要的作用。然而，专利技术人发现，关于细胞焦亡在DLBCL发生发展中的作用的研究还很少。

技术实现思路

[0006]针对上述现有技术的不足，专利技术人经长期的技术与实践探索，提供一种针对弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估及联合治疗。本专利技术首次确定细胞焦亡与DLBCL发生和进展密切相关。基于DLBCL中细胞焦亡相关基因(PRGs)的特征，建立了全面的预后模型，准确预测了DLBCL患者的预后。进一步的，本专利技术通过研究证明靶向细胞焦亡联合免疫疗法可能成为
DLBCL的一种有前途的治疗方法。基于上述研究成果，从而完成本专利技术。
[0007]为实现上述技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]本专利技术的第一个方面，提供一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估的生物标志物，所述生物标志物选自下列细胞焦亡相关基因中的任意一个或多个：SCAF11、CASP8、CASP9、NLRP1和NLRP6。
[0009]本专利技术通过研究发现，上述细胞焦亡相关基因与弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后显著相关，因此基于上述生物标志物构建一个弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估模型(命名为PRGs score)，所述弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估模型，其计算公式＝(
‑
1.971*CASP8 exp.)+(
‑
0.300*CASP9 exp.)+(
‑
0.340*NLRP1 exp.)+(
‑
0.124*NLRP6 exp.)+(6.139*SCAF11 exp.)+(
‑
0.900*TIRAP exp.)。
[0010]本专利技术的第二个方面，提供检测上述生物标志物的物质在制备弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估产品中的应用。
[0011]其中，所述预后评估至少包括对弥漫大B细胞淋巴瘤患者总生存期(OS)的评估。
[0012]本专利技术的第三个方面，提供一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估的系统，所述系统包括：
[0013]a)分析模块，所述分析模块包含：用于确定受试者的待测样品中选自上述细胞焦亡相关基因表达水平的检测物质，以及；
[0014]b)评估模块，所述分析模块包含：根据a)中确定的所述细胞焦亡相关基因表达水平对所述受试者进行预后评估。
[0015]本专利技术的第四个方面，提供细胞焦亡抑制剂联合PD
‑
1抑制剂在制备弥漫大B细胞淋巴瘤药物中的应用。
[0016]其中，所述细胞焦亡抑制剂可以为双硫仑，所述PD
‑
1抑制剂可以为BMS1166。
[0017]其中，所述双硫仑(Disulfiram,DSF)是新近发现的可以抑制细胞焦亡的药物(CAS号：97
‑
77
‑
8)，BMS1166是一种新型PD
‑
1抑制剂(CAS号：1818314
‑
88
‑
3)，经试验证明，二者均有抑制弥漫大B细胞淋巴瘤细胞增殖的作用，且该作用呈现剂量和时间依赖性；同时，二者联用产生良好的协同作用。
[0018]本专利技术的第五个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物其活性成分至少包括细胞焦亡抑制剂和PD
‑
1抑制剂。
[0019]所述组合物其活性成分至少包括双硫仑和BMS1166组成。二者联用能够显著抑制DLBCL细胞增殖，表明靶向细胞焦亡联合免疫疗法在DLBCL治疗中的良好前景。
[0020]本专利技术的第六个方面，提供一种治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的方法，所述方法包括向患者施用上述药物组合物。
[0021]与现有技术方案相比，上述一个或多个技术方案具有如下有益效果：
[0022]上述技术方案基于6个细胞焦亡相关基因SCAF11、CASP8、CASP9、NLRP1、NLRP6和TIRAP构建了预后模型，将DLBCL患者分为高、低风险组。此外，qRT
‑
PCR进一步证实上述基因在DLBCL细胞系中的表达。生存分析发现，与高风险组相比，低风险组的死亡率更低，生存期更长。单因素及多因素Cox回归分析显示，基于PRGs的风险评分模型是DLBCL患者的独立预后因素(HR>1，P<0.01)。此外，进一通过ROC曲线和列线图验证了该预后模型的出色预测性能。GO和KEGG富集阐明了这些PRG可能参与细胞蛋白修饰过程和JAK
‑
STAT信号通路的调节。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物选自下列细胞焦亡相关基因中的任意一个或多个：SCAF11、CASP8、CASP9、NLRP1和NLRP6。2.检测权利要求1所述生物标志物的物质在制备弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估产品中的应用。3.如权利要求2所述应用，其特征在于，所述预后评估至少包括对弥漫大B细胞淋巴瘤患者总生存期的评估。4.一种用于弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估的系统，其特征在于，所述系统包括：a)分析模块，所述分析模块包含：用于确定受试者的待测样品中选自细胞焦亡相关基因表达水平的检测物质，以及；b)评估模块，所述分析模块包含：根据a)中确定的所述细胞焦亡相关基因表达水平对所述受试者进行预后评估。5.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述a)分析模块中，所述细胞焦亡相关基因包括选自下列基因中的任意一个或多个：SCAF11、CASP8、CASP9、NLRP1和NLRP6；进一步的，所述生物标志物为所述SCAF11、CASP8、CASP9、NLRP1和NLRP6组成的组。6.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述b...

【专利技术属性】
技术研发人员：周香香，王欣，吕烈媚，张玉，
申请(专利权)人：山东第一医科大学附属省立医院山东省立医院，
类型：发明
国别省市：