一种N-三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化工领域，且公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化工领域，具体为一种N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]含氮杂环化合物(如氮唑化合物、吲哚等)不仅广泛存在于天然产物中，在医药、农药和材料等领域都有重要应用(J.Med.Chem.2014,57,5845
‑
5859；J.Med.Chem.2014,57,10257
‑
10274)。例如，在农药领域，吡唑化合物具有高效、低毒、结构多样的优点，广泛用于杀虫/螨、杀菌以及作物除草(Chem.Rev.2021,121,1670
‑
1715)。此外，三唑类杀菌剂是目前第二大杀菌剂类型，以其高效、低毒、广谱在农业和医药等领域备受青睐。另一方，三氟甲基是一类重要的含氟基团，在医药、农药开发过程中应用广泛(Science 2007,317,1881
‑
1886)。向唑类化合物的氮上引入三氟异丙基能够改善其代谢稳定和药代动力学特性，调节其pKa和亲脂性等作用。例如，含N
‑
三氟异丙基的化合物B相比于其N
‑
异丙基类似物A具有更好的凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制活性和更低的外排率(ER)(J.Med.Chem.2021,64,15402
‑
15419)。化合物C是表皮生长因子受体(EGFR)激酶的有效抑制剂，其氮杂苯并咪唑氮原子上的三氟丙基可以增加核糖袋内的亲脂相互作用，使药物分子与受体的结合构象更有利(J.Med.Chem.2015,58,8877
‑
8895)。
[0003][0004]目前关于唑类化合物N上烷基化的报道已经很多，包括烷基卤代物的亲核取代、Mitsunobu反应、过渡金属催化的烯丙基化反应、重氮插入、氧化脱氢偶联、光电催化等方法，但是构建N
‑
三氟异丙基唑类化合物的方法仍然十分有限。由于三氟异丙基是一个位阻较大的基团，以三氟异丙基(拟)卤代物作为三氟异丙基源的经典双分子亲核取代反应(S
N
2)反应普遍存在反应条件苛刻(例如高温)且产率低等缺点。另一种N
‑
三氟异丙基唑类化合物的合成方法是从三氟异丙基胺砌块出发，通过环化反应来构建，但该方法局限于合成某些特定的唑类结构(J.Med.Chem.2021,64,15402
‑
15419；J.Med.Chem.2015,58,8877
‑
8895)。因此，发展实用且反应条件温和的策略来实现唑类和吲哚等化合物的后期N
‑
三氟异丙基化修饰具有重要意义。
[0005]终上所述，含N
‑
三氟异丙基的唑类化合物在医药、农药领域有很好的应用前景。发展温和条件下唑类化合物的N
‑
三氟异丙基化方法将推动唑类先导化合物的结构优化，进而
筛选出具有高活性的唑类药物分子，为此我们提出了一种N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法。

技术实现思路

[0006](一)解决的技术问题
[0007]针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法，解决了上述的问题。
[0008](二)技术方案
[0009]为实现上述所述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物，化学结构式如下式所示：
[0010][0011]氮杂芳香环可以是取代四唑、取代吡唑、取代咪唑、苯并咪唑、嘌呤、1,2,3
‑
三唑、取代吲哚中的一种；
[0012]R为芳基、烷基、酯基、含硫基团、胺基、卤素中的任意一种。
[0013]优选的，所述化学结构为如下所示结构中的任意一种：
[0014][0015]一种N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0016]第一步：氮气保护下，向反应容器中依次加入含NH的氮杂环化合物、反式
‑
β
‑
三氟甲基烯基锍盐(95mg,0.22mmol)、碱和溶剂一，碱为1.0至1.1当量的三乙胺或碳酸钾，室温下搅拌反应，将反应液减压浓缩后用硅胶柱层析分离得化合物一；
[0017]第二步：在带磁力搅拌子的两口烧瓶中依次加入化合物一、溶剂二和催化剂，溶剂二为甲醇、乙醇、或乙酸乙酯，催化剂为Pd/C、Pt/C、PtO2中的至少一种；
[0018]在一个大气压氢气下室温搅拌反应，反应结束后，进行分离纯化，得到在制备抗菌
药物中应用的N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物；
[0019]反应通式如下所示：
[0020][0021]优选的，所述第一步中的碱为1.1当量三乙胺。
[0022]优选的，所述第一步中的氮杂环化合物、β
‑
三氟甲基烯基锍盐、碱的物质的量之比为1:1.1:1.1。
[0023]优选的，所述第一步中的溶剂一为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、氯苯、二甲苯、甲苯、乙醇、氯仿、环己烷、丁酮、丙酮、石油醚、正辛烷、环己烷、乙醚中的至少一种。
[0024]优选的，所述第二步中的溶剂二为乙酸乙酯。
[0025]优选的，所述第二步中的催化剂为Pd/C。
[0026]优选的，所述第一步以及第二步中的反应条件为室温下反应24h。
[0027]优选的，所述第二步中的分离纯化按照以下步骤进行：反应结束后，用硅藻土过滤除去催化剂，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩后用硅胶柱层析分离，得到N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物。
[0028]优选的，所述第二步中的分离纯化按照以下步骤进行：反应结束后，将反应混合液减压蒸除溶剂，而后直接硅胶柱层析分离，以乙酸乙酯和石油醚的混合溶液为洗脱剂，分离得到N
‑
三氟丙烯基唑类和吲哚化合物。
[0029](三)有益效果
[0030]与现有技术相比，本专利技术提供了一种N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法，具备以下有益效果：
[0031]1、该N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法，反应条件温和，操作简单方便；底物适用性广，官能团耐受性好，对一系列的N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物均可取得中等以上的产率；适用于对唑类和吲哚化合物的后期N
‑
氟烷基化修饰。
[0032]2、该N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物及其制备方法，N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物具有抑菌活性。因此有望开发成一类新的抗菌药物。
附图说明
[0033]图1为实施例1中制备的式IV
‑
1所示N
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物，其特征在于，化学结构式如下式所示：氮杂芳香环可以是取代四唑、取代吡唑、取代咪唑、苯并咪唑、嘌呤、1,2,3
‑
三唑、取代吲哚中的一种；R为芳基、烷基、酯基、含硫基团、胺基、卤素中的任意一种。2.根据权利要求1所述的一种N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物，其特征在于：所述化学结构为如下所示结构中的任意一种：3.一种N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：氮气保护下，向反应容器中依次加入含NH的氮杂环化合物、反式
‑
β
‑
三氟甲基烯基锍盐(95mg,0.22mmol)、碱和溶剂一，碱为1.0至1.1当量的三乙胺或碳酸钾，室温下搅拌反应，将反应液减压浓缩后用硅胶柱层析分离得化合物一；第二步：在带磁力搅拌子的两口烧瓶中依次加入化合物一、溶剂二和催化剂，溶剂二为甲醇、乙醇、或乙酸乙酯，催化剂为Pd/C、Pt/C、PtO2中的至少一种；在一个大气压氢气下室温搅拌反应，反应结束后，进行分离纯化，得到在制备抗菌药物中应用的N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物；反应通式如下所示：4.根据权利要求3所述的一种N
‑
三氟异丙基唑类和吲哚化合物的制备方法，其特征在
于：所述第一步中的氮杂环化合物、β
‑
三氟甲基烯基锍盐、碱的物质的量之比为1:...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈淑杰，何芷晴，陈国术，
申请(专利权)人：广州大学，
类型：发明
国别省市：