一种百白破复合佐剂联合疫苗制造技术

本发明专利技术公开了一种复合佐剂联合疫苗，其包含一种免疫原性组合物及复合佐剂和/或可药用载体，该免疫原性组合物包含百日咳抗原、白喉抗原及破伤风抗原，该复合佐剂由铝佐剂及TLR9受体激动剂组成。本发明专利技术还公开了该复合佐剂在制备用于在受试者中预防百日咳、白喉以及破伤风的前述复合佐剂联合疫苗中的用途。本发明专利技术的复合佐剂联合疫苗与使用单一佐剂的疫苗相比，可以诱导更高的免疫反应强度，达到更好的免疫效果。效果。

【技术实现步骤摘要】
一种百白破复合佐剂联合疫苗


[0001]本专利技术涉及生物制品领域，特别涉及含百日咳、白喉及破伤风抗原的复合佐剂联合疫苗。

技术介绍

[0002]百日咳是由百日咳杆菌引起的一种严重急性呼吸道传染病，任何年龄的人都可感染，但对五岁以下婴幼儿更为敏感。本病通过飞沫传播，传染性极强。百日咳典型的临床症状为持续性阵发性咳嗽，带有吸气性尾声或呕吐，易合并肺炎和脑炎，是导致死亡的主要原因。在发达国家，百日咳的致死率为0.1％，而在发展中国家，婴儿和1
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4岁儿童的平均致死率分别为3.9％和1％。据世界卫生组织(WHO)估计，全世界每年大约有6000万百日咳新病例，其中有50
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100万例死亡，严重地危害着儿童的生命和健康。
[0003]白喉是由革兰氏阳性白喉棒状杆菌引起一种急性上呼吸道传染病。临床表现为上呼吸道炎症，通常在咽部，有时在后鼻腔、喉部和气管，甚至损伤到其它器官，主要是心肌及周围神经。白喉杆菌产毒菌株产生的致病性很强的外毒素，可在局部产生膜也可导致全身器官损害。其临床特征是咽、喉、鼻等处假膜形成和全身中毒症状如发热、乏力、恶心呕吐、头痛等，严重者可并发心肌炎和神经瘫痪。20世纪初，白喉是引起英国儿童死亡的主要原因。自白喉类毒素疫苗接种以来，发病率显著降低，但在其他一些地区仍继续发生。据估计，在WHO的EPI实施之前，第三世界国家每年白喉发病接近100万例，5万～6万人死亡。
[0004]破伤风是一种严重危害人民生命健康的疾病，是由于破伤风杆菌(Clostridium tetani)侵入人体伤口、生长繁殖、产生毒素可引起的一种急性特异性感染。破伤风杆菌及其毒素不能侵入正常的皮肤和粘膜，因此，破伤风都发生在受伤之后。一切开放性损伤，均有发生破伤风的可能。破伤风是破伤风杆菌侵入伤口内繁殖、分泌毒素引起的急性特异性感染，主要表现为全身或局部肌肉的持续性收缩和阵发性痉挛。在广大贫困落后的国家和地区更为严重。据估计，世界上每年约100万病例发生，死亡率在50％左右。在发展中国家，新生儿破伤风死亡率高达90％。
[0005]疫苗免疫接种是预防上述几种疾病的有效手段。自20世纪40年代制成全细胞百日咳疫苗以来，已在世界各国使用近60年。全细胞百日咳疫苗在预防和控制百日咳中发挥了巨大的作用，使百日咳成为可以用疫苗预防的传染病，已列入世界卫生组织推行的扩大免疫计划(Expend Programmed Immunization,EPI)中要控制的和消灭的传染病之一。白喉类毒素可以有效的预防白喉，控制了白喉的流行,确保了儿童的身体健康和生命安全。当前WHO和我国政府已把白喉列入了EPI重点控制的6种传染病之一。流行病学研究证明白喉类毒素是一种安全有效预防白喉流行的疫苗。破伤风类毒素可以有效的预防破伤风，用破伤风类毒素进行免疫，可以在74～90％接种者体内诱导免疫应答。破伤风疫苗1938年在美国上市，1941年在军队大规模使用。流行病学研究证明白喉类毒素是一种安全有效预破伤风流行的疫苗。1948年全细胞百白破联合疫苗在美国上市应用。1996年底，无细胞组分百白破疫苗获批上市。
[0006]在我国《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明(2021年版)》中规定，3月龄、4月龄、5月龄、18月龄各接种1剂吸附无细胞百白破联合疫苗，6周岁接种1剂吸附白喉破伤风联合疫苗。我国目前上市应用的百白破疫苗是采用硫酸铵盐析的方法进行百日咳抗原纯化，生产出主要含百日咳类毒素(Pertussis toxoid，PT)和丝状血细胞凝集素(Filamentous hemagglutinin，FHA)两种抗原的共纯化疫苗。欧美国家目前应用的百白破疫苗主要是采用柱层柱的方法进行百日咳抗原纯化，获得含有百日咳类毒素、丝状血细胞凝集素及百日咳粘附素(Pertussis pertactin,PRN)三个组分及剂量明确的组分疫苗。组分疫苗的优势在于其组分明确、抗原纯度较高、副作用较小。目前，我国含PT、FHA、PRN、白喉、破伤风抗原组分的疫苗研究也已进入临床研究阶段。
[0007]随着疫苗的广泛使用，百日咳、白喉及破伤风疾病的发病率明显降低。但近年来在学龄前儿童及青少年人群中百日咳发病率有所增高。在1922
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2017年间，欧美国家百日咳继续感染所有年龄段人群且病例逐年增加。2005年，免疫实践咨询委员会(ACIP)建议为青少年和小于65岁的成人一次性接种无细胞百日咳、(白喉和Tdap)破伤风类毒素疫苗。2012年，ACIP将该建议扩大到包括所有成年人，建议每隔10年对10岁以上的人群进行一次百白破联合疫苗的接种。欧美等国家现已开始在青少年及成人人群中采用加强免疫的方式控制感染。但是我国目前尚没有自主研发的百白破三组分青少年及成人用疫苗，因此青少年及成人百白破疫苗在我国的研发具有重大意义。
[0008]目前上市应用的百白破联合疫苗均采用铝佐剂增强免疫应答，铝佐剂可以有效地诱导机体产生较强的体液免疫反应，即Th2型免疫反应；但在诱导细胞免疫能力上(Th1型免疫反应)较弱。CpG ODN是人工合成的含非甲基化CpG基序的ODN，具有较强的免疫刺激作用。与其他佐剂联合应用时可显著增强特异性的抗原体液免疫和细胞免疫应答。

技术实现思路

[0009]鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种复合佐剂联合疫苗，包括百日咳类毒素(Pertussis toxoid，PT)、丝状血细胞凝集素(Filamentous hemagglutinin，FHA)、白喉类毒素(Diphtheria toxoid，DT)和破伤风类毒素(Tetanus toxoid，TT)抗原，另外还包含一种复合佐剂，如铝佐剂及TLR9受体激动剂的组合物。所述复合佐剂联合疫苗可应用于预防婴幼儿、青少年及成人的百日咳、白喉及破伤风。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0011]第一方面，本专利技术提供了一种免疫原性组合物，包含百日咳抗原、白喉抗原及破伤风抗原。优选地，其包括百日咳PT抗原、百日咳FHA抗原、白喉DT抗原及破伤风TT抗原。
[0012]第二方面，本专利技术提供了一种复合佐剂，其由铝佐剂及TLR9受体激动剂组成。优选地，所述铝佐剂为氢氧化铝，所述TLR9受体激动剂为CpG ODN。
[0013]第三方面，本专利技术提供了一种复合佐剂联合疫苗，其包括第一方面的免疫原性组合物以及第二方面的复合佐剂和/或可药用载体。优选地，所述复合佐剂为氢氧化铝和CpG ODN组合物。
[0014]优选地，每剂复合佐剂联合疫苗含：百日咳PT抗原1～25μg，百日咳FHA抗原1～25μg，白喉DT抗原1～20Lf，破伤风TT抗原1～5Lf；更优选地，百日咳PT抗原为4、8、16和25μg，百日咳FHA抗原4、8、16和25μg，白喉DT抗原1、2、4和20Lf，破伤风TT抗原1.5、2.5和5Lf；最优选
地，百日咳PT抗原8μg，百日咳FHA抗原8μg，白喉DT抗原2Lf，破伤风TT抗原2.5Lf。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种复合佐剂联合疫苗，其中所述复合佐剂联合疫苗包含一种免疫原性组合物和一种复合佐剂和/或可药用载体，其中所述免疫原性组合物包括百日咳PT抗原、百日咳FHA抗原、白喉DT抗原及破伤风TT抗原，其中所述复合佐剂由铝佐剂及TLR9受体激动剂组成。2.根据权利要求1所述的复合佐剂联合疫苗，其中每剂所述复合佐剂联合疫苗含：所述百日咳PT抗原1～25μg，所述百日咳FHA抗原1～25μg，所述白喉DT抗原1～20Lf，所述破伤风TT抗原1～5Lf。3.根据权利要求2所述的复合佐剂联合疫苗，其中每剂所述复合佐剂联合疫苗含：所述百日咳PT抗原为4、8、16和25μg，所述百日咳FHA抗原4、8、16和25μg，所述白喉DT抗原1、2、4和20Lf，所述破伤风TT抗原1.5、2.5和5Lf。4.根据权利要求3所述的复合佐剂联合疫苗，其中每剂所述复合佐剂联合疫苗含：所述百日咳PT抗原8μg，所述百日咳FHA抗原8μg，所述白喉DT抗原2Lf，所述破伤风TT抗原2.5Lf。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：王梦舒，杨军，姜涛，武艳春，闫昆明，
申请(专利权)人：长春百克生物科技股份公司，
类型：发明
国别省市：