B族链球菌多糖-蛋白质缀合物、制造缀合物的方法、含缀合物的免疫原性组合物及其用途技术

本发明专利技术涉及包含来自无乳链球菌(通常称为B族链球菌(GBS))的荚膜多糖(CP)和载体蛋白的免疫原性多糖

【技术实现步骤摘要】
B族链球菌多糖
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蛋白质缀合物、制造缀合物的方法、含缀合物的免疫原性组合物及其用途
[0001]本申请是申请日为2016年4月29日、专利技术名称为“B族链球菌多糖
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蛋白质缀合物、制造缀合物的方法、含缀合物的免疫原性组合物及其用途”的中国专利技术专利申请201680025709.4的分案申请。


[0002]本专利技术涉及包含来自无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)(通常称为B族链球菌(GBS))的荚膜多糖(CP)和载体蛋白的免疫原性多糖
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蛋白质缀合物，其中，CP选自由下列所组成的群组：血清型Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX，以及其中，CP的唾液酸(sialic acid)量高于约60％。本专利技术还涉及制造该缀合物的方法以及包含该缀合物的免疫原性组合物。本专利技术还涉及包含多糖
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蛋白质缀合物的免疫原性组合物，其中，该缀合物包含来自GBS血清型IV及至少一种另外的血清型的CP。本专利技术进一步涉及使用本文公开的组合物来诱发受试者对GBS的免疫反应和/或减少或预防受试者的侵袭性GBS疾病的方法。所产生的抗体可通过被动免疫疗法而用于治疗或预防GBS感染。
[0003]专利技术背景
[0004]无乳链球菌为革兰氏阳性多糖包封的生物体，还称为B族链球菌(GBS)。它们为人类胃肠道和生殖道常见的共生体(commensal)且还为婴儿和老年人的严重疾病的原因(Baker,C.J.,Vaccine,31(Suppl.4):D3
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D6(2013))。婴儿的GBS感染的主要风险因素为母体定殖(maternal colonization)(Dillon,H.C.,等人.,J.Pediatr.,110(1):31
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36(1987))。多达四分之一的女性的直肠阴道中带有GBS，此GBS可在分娩之前或分娩期间感染羊水或婴儿而引起败血症、肺炎及脑膜炎(Baker 2013；Heath,P.T.,等人.,BMJ Clin.EVid.(Online),pii:0323(2014))。从GBS脑膜炎存活下来的婴儿中有25％患有神经损伤，其中19％经历认知迟缓(cognitive delay)、脑性麻痹、失明和听力丧失(Libster,R.,等人.,Pediatrics,130(1):e8
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152012(2012))。GBS还可引起流产和早产，且与死产有关(McDonald,H.M.,等人,Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology,8(5
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6):220
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227(2000)；Randis,T.M.,等人,The Journal of Infectious Diseases,210(2):265
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273(2014):Kessous,R.,等人,J.Matern.Fetal Neonatal Med.,25(10):1983
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1986(2012))。极低出生体重婴儿的感染风险更高出许多，感染率高达3％且死亡率高达30％(即使立即以抗生素治疗)(Heath 2014)。
[0005]美国在1990年代后期引进的GBS筛选及于生产时抗生素预防(intrapartum antibiotic prophylaxis)(IAP)证明可降低出生第一周内发生新生儿疾病(早发性疾病[EOD])的比率，但对之后在出生的前3个月内出现的迟发性疾病(late onset disease)(LOD)的比率则没有可测量的影响。目前美国的EOD和LOD病例的比率分别为每1000个出生儿0.25和0.27(疾病管制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)(CDC)，活菌核心(ABC)监督报告(Active Bacterial Core Surveillance Report)(2013)，其可在http://www.cdc.gov/abcs/reports
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findings/survreports/gbs13.pdf获得)。在
引入用于预防侵袭性肺炎球菌疾病(包括菌血症和脑膜炎)的肺炎球菌缀合物疫苗后，尽管IAP可用于预防GBS疾病，GBS已成为美国新生儿败血症(EOD)和脑膜炎(<2mo)最常见的单一原因(Verani,J.R.,等人,MMWR,59(RR10):1
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32(2010)；Thigpen,M.C.,等人,New England Journal of Medicine,364(21):2016
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2025(2011))。不像在美国，引入用于侵袭性GBS疾病的防治准则及IAP并未降低荷兰或英国的EOD发生率(Bekker,V.,等人,The Lancet Infectious Diseases,14(11):1083
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1089(2014)；Lamagni,T.L.,等人,Clin.Infect.Dis.,57(5):682
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688(2013))。此缺乏效果的情况可能是由于缺乏全面筛检且IAP仅限于最高风险族群(例如发烧、延迟破膜)的母亲。未使用IAP的国家中的EOD比例明显较高，报导的平均发生率为每1000个活产儿的0.75(95％CI 0.58
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0.89)(Edmond,K.M,等人,Lancet,379(9815):547
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556(2012))。
[0006]处于GBS疾病的风险中的另一群体为老年人。风险因素包括慢性医学问题，例如糖尿病、癌症、心脏衰竭、神经和泌尿系统状况。根据CDC ABC监督数据，美国2013年的侵袭性GBS的年发生率为0.28/1,000名成年人或在≥65岁的成人中为每年12,400个病例。此比率接近老年人的侵袭性肺炎球菌疾病的发生率(相对于>65的0.30/1,000)。预计这些比率在美国和欧洲将持续增加(CDC 2013；Lamagni 2013)。
[0007]一种预防婴儿和老年人的GBS疾病的方法是使用多糖基疫苗。在美国，施用母体GBS预防性疫苗具有预防婴儿的GBS疾病的潜力，无论是否使用IAP。虽然多糖本身可为免疫原性，多糖与蛋白质载体的缀合已被用来改善免疫原性，尤其是用于婴儿和老年人。多糖
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蛋白质缀合物疫苗使用与蛋白质载体连接的多糖(通常来自细菌的表层)制造。多糖与蛋白质载体的化学键合可诱发针对其表面显示出该包含在疫苗中的多糖的细菌的免疫反应，从而预防疾病。因此，使用来自病原菌的多糖的疫苗接种是加强宿主免疫的可能策略。
[0008]覆盖细菌的多糖的变化很大，即使是在单一菌种中。例如，由于细菌多糖荚膜的变异，GBS中有十种不同的血清型。因此，希望多糖基疫苗由一组多糖所组成，以确保对不同流本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种免疫原性多糖
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蛋白质缀合物，其包含B族链球菌(GBS)荚膜多糖和载体蛋白，其中，该荚膜多糖的唾液酸水平高于约60％、高于约95％、或为约100％。2.如权利要求1的免疫原性缀合物，其中，该荚膜多糖选自由下列所组成的群组：血清型Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII及IX。3.一种分离荚膜多糖的方法，其包括使有机试剂与包含产荚膜多糖的细菌的细胞培养液反应。4.一种制造如权利要求1或2的免疫原性多糖
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蛋白质缀合物的方法，其中，该荚膜多糖根据如权利要求3的方法分离。5.一种免疫原性多糖
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蛋白质缀合物，其包含通过如权利要求3的方法制造的荚膜多糖。6.一种免疫原性组合物，其包含如权利要求1至2或5中任一项的免疫原性多糖
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蛋白质缀合物。7.一种免疫原性组合物，其包含多糖
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蛋白质缀合物，其中，该缀合物包含来自B族链球菌(GBS)血清型IV及至少一种另外的血清型的荚膜多糖，该另外的血清型选自由下列所组成的群组：Ia、Ib、II、III、V、VI、VII、VIII及IX。8.一种免疫原性组合物，其包含多糖
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蛋白质缀合物，其中，该缀合物包含来自GBS血清型Ia、Ib、II、III及IV的荚膜多糖。9.一种包括多糖
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蛋白质缀合物的免疫原性组合物，该多糖

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：