一种制备生物素中间体光学活性内酯的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备生物素中间体光学活性内酯的方法，1)将生物素中间体酰亚胺用硼氢化钠还原得到酰亚胺还原物，其中，硼氢化钠为批量添加；2)将步骤1)中得到的酰亚胺还原物进行纯化；3)将步骤2)纯化后的酰亚胺还原物再用硼氢化钠还原开环，以得到生物素中间体胺醇，其中，硼氢化钠为批量添加；4)将所述生物素中间体胺醇用酸水解后，以得到生物素中间体光学活性内酯。本发明专利技术通过对酰亚胺进行还原，得到选择性还原产物，并通过结晶精制去除手性杂质，得到纯的还原物，该还原产物继续还原后得到胺醇，可不经分离提纯直接进行水解得到光学纯度合格的光学活性内酯(Ⅳ)，总收率提高，操作简化，废料减少，极具工业价值。极具工业价值。

【技术实现步骤摘要】
一种制备生物素中间体光学活性内酯的方法


[0001]本专利技术涉及维生素中间体领域，具体地说是一种制备生物素中间体光学活性内酯的方法。

技术介绍

[0002](+)
‑
生物素(Biotin)又称维生素H或辅酶R，化学名为(3aS,4S,6aR)
‑
六氢
‑2‑
氧代
‑
1H
‑
噻吩并[3,4
‑
d]咪唑
‑4‑
戊酸，广布于动物及植物组织，已从肝提取物和蛋黄中分离得到，是多种羧化酶辅基的成分，是动植物生长发育所必需的物质。
[0003]自1944年Merck公司首次合成d
‑
生物素后，现已有40多种生物素的化学全合成法。起始原料有L
‑
半胱氨酸、L
‑
半氨酸、富马酸、d
‑
葡萄糖、d
‑
阿拉伯糖、庚二酸等，其中最为经典的是Roche公司的Goldberg
‑
Sterbach工艺，首次实现了生物素的工业化生产，现在工业化的工艺大部分来自于该工艺的改进。该路线的一个关键中间体是光活性内酯(Ⅳ)，其与硫代乙酸钾，在DMF中反应，能保持构型，并以较高收率得到光活性硫代内酯(
Ⅴ
)。利用光活性硫代内酯，可以经几步反应直接合成d
‑
生物素，合成路线如下：
[0004][0005][0006]因此，作为关键中间体，光学活性内酯(Ⅳ)的合成显得极其重要。<br/>[0007]1975年，Sumitomo公司专利技术了一种光学活性内酯(Ⅳ)的不对称合成方法：内消旋
二酸先与(S，S)
‑
(+)
‑
苏式
‑1‑
(对硝基苯基)
‑2‑
氨基
‑
1,3
‑
丙二醇(抗生素氯霉素的副产物)反应得到酰亚胺(Ⅱ)，经NaBH4还原、开环得胺醇(ⅢA)，再经重结晶除去其光学副产物(ⅢB)；然后胺醇(ⅢA)酸水解得到需要的光学活性内酯(Ⅳ)，经重结晶后收率为65％，e.e值达到98％。其中控制内酯光学纯度的关键是胺醇(ⅢA)的纯度，合成路线如下：
[0008][0009][0010]酰亚胺(Ⅱ)的两个羰基由于具有不同的化学环境而被不对称的还原，在产生目标产物(ⅢA)的同时，会不可避免的产生少量的另一非对映异构体(ⅢB)。如果不经分离，非对映异构体(ⅢB)水解得到的光学异构体杂质(ⅣB)会一直带入到最终产品，影响产品生物素的含量；如果进行分离精制，就会使收率大幅降低。
[0011]
技术实现思路

[0012]本专利技术的目的是提供一种制备生物素中间体光学活性内酯的方法，所述方法包括如下步骤：
[0013]1)将如式(II)所示的生物素中间体酰亚胺用硼氢化钠还原得到式(I)所示的酰亚胺还原物，其中，硼氢化钠为批量添加；
[0014]2)将步骤1)中得到的酰亚胺还原物进行纯化；
[0015]3)将步骤2)纯化后的酰亚胺还原物再用硼氢化钠还原开环，以得到如式(III)所示的生物素中间体胺醇，其中，硼氢化钠为批量添加；
[0016]4)将所述生物素中间体胺醇用酸水解后，以得到如式(IV)所示的生物素中间体光学活性内酯；
[0017][0018]其中R*为手性胺，Bn为苄基。
[0019]本专利技术对酰亚胺(Ⅱ，结构式如下)的不对称还原反应进行深入分析后，认为NaBH4对酰亚胺的4位和6位羰基的选择性还原主要是由于空间位阻的影响。位于6位的羰基由于空间位阻小，优先被还原为醇。
[0020][0021]式(Ⅰ)所示的酰亚胺还原物，其化学名为(3aS,6aR)
‑
1,3
‑
二苄基
‑5‑
[(1S,2S)
‑
(+)
‑
苏式
‑1’‑
羟甲基
‑2’‑
对硝基苯基
‑2’‑
羟基
‑
乙基]‑
六氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
d]咪唑
‑6‑
羟基
‑
2，4
‑
二酮：
[0022][0023]其中Bn为苄基。
[0024]在本专利技术的方法的优选技术方案中，优选地，R*为右胺，(1S,2S)
‑
(+)
‑
苏式
‑1‑
(对硝基苯基)
‑2‑
氨基
‑
1,3
‑
丙二醇。
[0025]在本专利技术的方法的优选技术方案中，优选地，步骤1)中，硼氢化钠用量与所述生物素中间体酰亚胺用量的摩尔比为0.3
‑
0.5：1，所述含水乙醇溶剂体积用量与所述生物素中间体酰亚胺重量用量的比为3
‑
6：1，在含水乙醇溶剂中，在
‑
15～0℃下反应。
[0026]在本专利技术的方法的优选技术方案中，优选地，步骤2)中，所述酰亚胺还原物的纯化为重结晶纯化。
[0027]在本专利技术的方法的优选技术方案中，优选地，步骤3)中，硼氢化钠用量与所述纯化
后的酰亚胺还原物用量的摩尔比为2.0
‑
2.2：1，所述含水乙醇体积用量与所述酰亚胺还原物重量用量的比为3
‑
6：1，在含水乙醇溶剂中，在5～10℃下反应。
[0028]在本专利技术的方法的优选技术方案中，优选地，步骤3)中，所述生物素中间体胺醇还可以进一步纯化。
[0029]在本专利技术的方法的优选技术方案中，优选地，所述水解的温度为90
‑
100℃，所述酸选自乙酸、盐酸、硫酸中的一种。
[0030]在本专利技术的方法的优选技术方案中，优选地，步骤1)和步骤3)中，所述含水乙醇溶剂为95％乙醇水溶液。
[0031]在本专利技术的方法的优选技术方案中，优选地，所述重结晶的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0032]在本专利技术的方法的优选技术方案中，优选地，步骤4)中，水解后，进行薄层检测，完毕后，停止加热，冷却至室温，用碱液中和至中性；然后用有机溶剂萃取，水洗两次后，干燥，减压回收溶剂后，重结晶得到白色晶体状粉末内酯(IV)；所述碱液选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠的水溶液中的一种；所述有机溶剂选自甲苯、正己烷、环己烷、乙醚、二氯甲烷中的一种。
[0033]本专利技术通过对酰亚胺进行还原，得到选择性还原产物，并通过结晶精制去除手性杂质，得到纯的还原物，该还原产物继续还原后得到胺醇，可不经分离提纯直接进行水解得到光学纯度合格的光学活性内酯(Ⅳ)，总收率提高，操作简化，废料减少，极具工业价值。
附图说明
[0034]图1A为酰亚胺还原产物(I)的1H
‑
NMR谱；
[0035]图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备生物素中间体光学活性内酯的方法，所述方法包括如下步骤：1)将如式(II)所示的生物素中间体酰亚胺用硼氢化钠还原得到式(I)所示的酰亚胺还原物，其中，硼氢化钠为批量添加；2)将步骤1)中得到的酰亚胺还原物进行纯化；3)将步骤2)纯化后的酰亚胺还原物再用硼氢化钠还原开环，以得到如式(III)所示的生物素中间体胺醇，其中，硼氢化钠为批量添加；4)将所述生物素中间体胺醇用酸水解后，以得到如式(IV)所示的生物素中间体光学活性内酯；其中R*为手性胺，Bn为苄基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R*为右胺，(1S,2S)
‑
(+)
‑
苏式
‑1‑
(对硝基苯基)
‑2‑
氨基
‑
1,3
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丙二醇。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中，硼氢化钠用量与所述生物素中间体酰亚胺用量的摩尔比为0.3
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0.5：1，所述含水乙醇溶剂体积用量与所述生物素中间体酰亚胺重量用量的比为3
‑
6：1，在含水乙醇溶剂中，在
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15～0℃下反应。4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步...

【专利技术属性】
技术研发人员：王红卫，沈润溥，黑延琳，梁智平，白亚龙，于绪平，徐晓攀，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司昌海生物分公司绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：