噁二唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q1为卤原子，Q2为氢原子等，X、Y和Z为氮原子或氧原子，并且R1具有给定的结构，以及用于治疗和/或预防疾病如癫痫的包含该化合物的药物。物的药物。物的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噁二唑衍生物


[0001]本专利技术涉及可用作药物的噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，以及包含该衍生物作为活性成分的用于治疗和/或预防癫痫和/或抑郁综合征等的药物组合物或药物。

技术介绍

[0002]癫痫是一种由脑神经元过度兴奋而引起的慢性疾病，其症状是不寻常的躯体症状或运动、意识或知觉的变化反复突然出现。国际抗癫痫联盟（ILAE）将癫痫发作类型分为全身发作、局灶性发作和未知性发作，其中全身发作进一步分为强直性发作、阵挛性发作、失神性发作、肌阵挛性发作、失张力性发作等（非专利文献1）。癫痫的病因大致分为遗传、结构/代谢和未知。此外，基于特征如脑电图/临床症状、发病年龄和发病机制，将癫痫分为多种疾病类型和综合征。它包括，例如，在婴儿期发生的 West 综合征和 Dravet 综合征、在儿童期发生的 Lennox
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Gastaut综合征和常染色体显性遗传夜间额叶癫痫 (ADNFLE)、与海马硬化相关的内侧颞叶癫痫(其为一种经明确确认的症候)、Rasmussen综合征和许多其他的疾病类型和综合征（非专利文献 2）。1990年代以来，开展了国际合作研究，尤其是癫痫的分子病理学的国际合作研究，迄今已鉴定出许多致病基因。这些基因包括离子通道如Na、K、Ca、Cl、GABA
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A和ACh，并且推测癫痫是由离子稳态异常引起的，这是原因之一。
[0003]癫痫是一种能够影响预后的严重疾病，并且已知全世界大约1%的人口患有癫痫。这些癫痫发作的治疗主要通过药物治疗进行。尽管多年来已开出多种抗癫痫药物，但治疗癫痫的例子中三个中有一个对用现有药物进行多药治疗是难治性和耐药性的。此外，用于癫痫的现有药物对神经系统具有剂量相关的副作用，如过度嗜睡、摇晃、认知障碍和精神症状；严重的特异性副作用如史蒂文斯
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约翰逊综合征(Stevens
‑
Johnson Syndrome)，尽管是在个别病例中；致畸风险；以及药物相互作用风险，如药效丧失和副作用增加。此外，罹患癫痫的患者具有精神症状如抑郁、焦虑和认知障碍的并发症的风险很高(非专利文献3)。然而，用于癫痫的现有药物对这种复杂的精神症状没有治疗作用。因此，强烈希望开发一种具有多种特性的新型抗癫痫药物，所述多种特性例如，对难治性癫痫的高效性、药代动力学和安全性的优异特征、以及对癫痫和复杂精神症状这两者的功效。
[0004]癫痫由脑神经元的过度兴奋引起发作，脑神经元的过度兴奋在兴奋性神经元强烈作用或抑制性神经元减弱时引起，即原因被认为是兴奋（E）和抑制（I）之间的平衡（E/I平衡）异常。除癫痫外，已知一些由 E/I 平衡异常引起的疾病。通过激活抑制性神经元来增强 GABA 能系统的药物对焦虑性障碍、强迫症和与帕金森氏病/路易体痴呆相关的 REM睡眠行为障碍表现出一些治疗作用。而且，已知E/I平衡异常还与神经性疼痛、发育障碍、自闭症、双相障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病和其他痴呆症、肌萎缩侧索硬化症、帕金森氏病等有关。一些可改善E/I平衡异常的抗癫痫药物已广泛用于这些疾病的治疗。然而，这些药物对癫痫以外的这些疾病的疗效有限，并且还具有副作用和药代动力学问题。因此，如果开发出具有新的疗效和副作用特征的新的抗癫痫药物，该药物可以具有应用于许多精神疾病或神经疾病的可能性，且其开发意义重大。
[0005]专利文献1公开了噁二唑类，其具有作为甜味调节剂的作用，但其结构与下文所示的式(1)化合物的结构不同。
现有技术
[0006]（专利参考文献）[专利文献1] WO 2006/138512（非专利参考文献）[非专利文献1] Robert S. Fisher等人 Epilepsia, (2017), 58(4), 522
‑
530[非专利文献2] Anne T. Berg等人Epilepsia, (2010) 51(4), 676
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85[非专利文献3] Schmitz B. Epilepsia, (2005) 46 (增刊 4), 45
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49。
[0007]专利技术简述（技术问题）本专利技术的目的可以是提供一种可用作抗癫痫药物的化合物。
[0008]（问题的解决方案）本专利技术人为达到上述目的进行了深入研究，然后发现下式(1)的化合物具有有效的抗惊厥作用，即本专利技术人已发现该化合物具有抗癫痫作用以及对 GABA(A) 受体的增强作用。基于这些发现，完成了本专利技术。根据本专利技术，提供下式(1)的噁二唑衍生物(以下，适当时称为“本专利技术化合物”)。
[0009]因此，本专利技术描述如下：（项目 1）式(1)化合物或其药学上可接受的盐：其中Q1是卤素，Q2是氢、卤素、氰基、C1‑3烷基（其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、C3‑6环烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代），或C1‑3烷氧基(其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、C3‑6环烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代)，X、Y和Z相同或不同并且是氮原子或氧原子，条件是含有X、Y和Z的环是杂芳基，其中X、Y和Z中的任意两个是氮原子且另一个是氧原子，R1是下式(2)至(4)中任意一个：
烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代)。
[0013]（项目5）如项目4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5相同或不同，并且是氢、氟、羟基、C1‑3烷基（其可被氟取代）或C3‑6环烷基（其可被氟取代）；或者，当R4和R5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，R4和R5可以与它们连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基，所述C3‑6环烷基可以被1至3个独立地选自氟和C1‑3烷基的取代基取代。
[0014]（项目 6）如项目1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q1是氟、氯或溴，并且Q2是氢、氟、氯、溴、氰基、C1‑3烷基(其可以被氟取代)或C1‑3烷氧基(其可以被氟取代)。
[0015]（项目 7）如项目 1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包含 X、Y 和 Z 的环是以下 (5a)、(5b) 或 (5c)：。
[0016]（项目8）如项目7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包含X、Y和Z的环是以下(5a)或(5b)：。
[0017]（项目9）如项目1至3和6至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是下述(2)或(3)：。
[0018]（项目10）如项目1和4至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是下述(4)：
。
[0019]（项目11）如项目1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：2
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[3
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(4
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氟苯基)
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1,2,4
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噁二唑
‑5‑
基]‑2‑
甲基丙酰胺(实施例1)，2
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[3
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(4
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氯苯基)
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1,2,4<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(1)化合物：或其药学上可接受的盐，其中Q1是卤素，Q2是氢、卤素、氰基、C1‑3烷基（其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、C3‑6环烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代）、或C1‑3烷氧基(其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、C3‑6环烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代)，X、Y和Z相同或不同并且是氮原子或氧原子，条件是，含有X、Y和Z的环是杂芳基，其中X、Y和Z中的任意两个是氮原子而另一个是氧原子，R1是下式(2)至(4)中任意一个：R2和R3相同或不同，并且是C1‑6烷基(其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、C3‑6环烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代)或C3‑6环烷基(其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、 C1‑3烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代)；或R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基（其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代）、或含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的C4‑6饱和杂环（所述饱和杂环可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代），R4和R5相同或不同，并且是氢、卤素、羟基、C1‑6烷基（其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、C3‑6环烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代)或C3‑6环烷基(其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代)；或者当R4和R5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，R4和R5可以与它们连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基(其可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代)、或含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的C4‑6饱和杂环（所述饱和杂环可以被1至3个独立地选自卤素、羟基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代），和n 是 0至2的整数。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3相同或不同，并且是C1‑3烷基(其可以被1至3个独立地选自氟、羟基和C1‑3烷氧基的取代基取代)；或R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基（其可以被1至3个独立地选自氟、羟基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代）、或含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的C4‑6饱和杂环（所述饱和杂环可以被1至3个独立地选自氟、羟
基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代）。3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3相同或不同，并且是可被氟取代的C1‑3烷基；或R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基（其可以被氟取代）、或含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的C4‑6饱和杂环（所述饱和杂环可以被氟取代）。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5相同或不同，并且是氢、氟、羟基、C1‑3烷基（其可以被1至3个独立地选自氟、羟基和C1‑3烷氧基的取代基取代）或C3‑6环烷基(其可以被1至3个独立地选自氟、羟基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代)；或者当R4和R5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，R4和R5可以与它们连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基(其可以被1至3个独立地选自氟、羟基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代)、或含有一个或两个独立地选自氮原子和氧原子的杂原子的C4‑6饱和杂环 (所述饱和杂环可以被1至3个独立地选自氟、羟基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基的取代基取代)。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5相同或不同，并且是氢、氟、羟基、C1‑3烷基（其可以被氟取代）或C3‑6环烷基（其可以被氟取代）；或者当R4和R5连接到同一碳原子或分别连接到两个相邻的碳原子上时，R4和R5可以与它们连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基，其可以被1至3个独立地选自氟和C1‑3烷基的取代基取代。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q1是氟、氯或溴，并且Q2是氢、氟、氯、溴、氰基、C1‑3烷基(其可以被氟取代)或C1‑3烷氧基(其可以被氟取代)。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述包含 X、Y 和 Z 的环是以下的(5a)、(5b) 或 (5c)：。8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述包含X、Y和Z的环是以下的(5a)或(5b)：。9.如权利要求1和4至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是以下的(4)：
。10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：2
‑
[3
‑
(4
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氟苯基)
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1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基]
‑2‑
甲基丙酰胺，2
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基]
‑2‑
甲基丙酰胺，2
‑
[3
‑
(4
‑
溴苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基]
‑2‑
甲基丙酰胺，1
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基]环丙烷
‑1‑
甲酰胺，1
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基]环丙烷
‑1‑
甲酰胺，1
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基]
‑3‑
氟环丁烷
‑1‑
甲酰胺，1
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基]
‑
3,3
‑
二氟环丁烷
‑1‑
甲酰胺，1
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基]环丁烷
‑1‑
甲酰胺，1
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基]环戊烷
‑1‑
甲酰胺，4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基]四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
甲酰胺，2
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基]
‑2‑
乙基丁酰胺，2
‑
[5
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]
‑2‑
甲基丙酰胺，2
‑
[5
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]
‑2‑
甲基丙酰胺，2
‑
[5
‑
(4
‑
溴苯基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基]
‑2‑
甲基丙酰胺，2
‑
[5
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基]
‑2‑
甲基丙酰胺，2
‑
[5
‑
(4
‑
溴苯基)
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1,3,4
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噁二唑
‑2‑
基]
‑2‑
甲基丙酰胺，2
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：矶部义明，田中知行，宫地裕贵，
申请(专利权)人：住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：