用抗IL23特异性抗体治疗克罗恩病的方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗患者中的克罗恩病的方法，该方法以初始静脉内剂量和后续皮下剂量施用IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用抗IL23特异性抗体治疗克罗恩病的方法
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[0003]本专利技术涉及用结合人IL的抗体治疗克罗恩病的方法，根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中该患者被认为是
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23蛋白。具体地，本专利技术涉及用于施用抗IL
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23特异性抗体和抗体(例如古塞库单抗(guselkumab))的特定药物组合物的给药方案。

技术介绍

[0004]白介素(IL)
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12是分泌的异二聚体细胞因子，其由2个二硫键连接的糖基化蛋白质亚基组成，根据它们的近似分子量被命名为p35和p40。IL
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12主要由抗原呈递细胞产生，并且通过与在T细胞或自然杀伤(NK)细胞的表面上表达的双链受体复合物结合来驱动细胞介导的免疫。IL
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12受体β
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1(IL
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12Rβ1)链与IL
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12的p40亚基结合，从而提供IL
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12与其受体之间的主要相互作用。然而，是第二受体链IL
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12Rβ2的IL
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12p35连接赋予了细胞内信号传导(例如STAT4磷酸化)和对受体承载细胞的激活(Presky等人，1996)。与抗原呈递同时发生的IL
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12信号传导被认为引起T细胞向T辅助细胞1(Th1)表型分化，其特征在于产生干扰素γ(IFNγ)(Trinchieri，2003)。据信，Th1细胞促进对一些细胞内病原体的免疫、产生补体固定抗体同种型，并且有助于肿瘤免疫监视。因此，IL
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12被认为是宿主防御免疫机制的重要组成部分。
[0005]据发现，IL
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12的p40蛋白质亚基也可以与被命名为p19的单独的蛋白质亚基缔合，以形成新的细胞因子IL
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23(Oppman等人，2000)。IL
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23还通过双链受体复合物发出信号。由于p40亚基在IL
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12与IL
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23之间共享，因此IL
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12Rβ1链也在IL
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12与IL
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23之间共享。然而，是IL
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23受体复合物的第二组分IL
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23R的IL
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23p19连接赋予了IL
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23特异性细胞内信号传导(例如，STAT3磷酸化)以及后续的由T细胞产生IL
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17(Parham等人，2002；Aggarwal等人，2003)。最近的研究已证实，IL
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23的生物学功能不同于IL
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12的生物学功能，尽管这两种细胞因子之间具有结构相似性(Langrish等人，2005)。
[0006]IL
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12细胞群和Th1细胞群的异常调节一直与许多免疫介导的疾病相关联，因为用抗体中和IL
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12能够有效地治疗银屑病、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎、炎性肠病、胰岛素依赖型(1型)糖尿病和葡萄膜炎的动物模型(Leonard等人，1995；Hong等人，1999；Malfait等人，1998；Davidson等人，1998)。然而，由于这些研究靶向共有的p40亚基，所以IL
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12和IL
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23均在体内被中和。因此，尚不清楚IL
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12或IL
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23是否介导疾病，或者是否需要抑制两种细胞因子来实现疾病阻抑。最近的研究已通过IL
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23p19缺陷型小鼠或IL
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23的特异性抗体中和确认，IL
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23抑制可以提供与抗IL
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12p40策略等同的有益效果(Cua等人，2003，Murphy等人，2003，Benson等人，2004)。因此，越来越多的证据表明IL
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23在免疫介导
的疾病中具有特定作用。于是，中和IL
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23而不抑制IL
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12途径可以提供对免疫介导的疾病的有效疗法，而对重要的宿主防御免疫机制的影响有限。这将代表对当前治疗选择的显著改善。
[0007]目前，有三类生物药剂批准用于治疗中度到重度活动性克罗恩病：肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂疗法(英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab))、整合素抑制剂(那他珠单抗(natalizumab)和维多珠单抗(vedolizumab))以及IL
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12/23抑制剂(优特克单抗(ustekinumab))。尽管生物药剂的引入已经显著改善了患有中度到重度活动性克罗恩病的患者的临床管理，但是相当大比例的目标患者群体是无应答的或将随着时间的推移而失去应答。对经过批准的生物药剂的可用数据的回顾强调了在实现和维持长期缓解方面未满足的需求，尤其是在先前生物治疗已失败的患者中。在所有接受治疗的患者(即，在所评估的研究的第0周随机分配的所有患者)中，在生物学失败或不耐受(BIO
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失败)群体中，1年的临床缓解率估计为约20％，并且在常规疗法失败或不耐受(CON
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失败)群体中，临床缓解率范围估计为20％至50％。
[0008]总之，对于新的治疗选择，尤其是具有新的作用机制的疗法，仍有相当大的医疗需求未得到满足，这些新的治疗机制有可能提高有效性标准并且最大限度地提高实现和维持临床缓解的患者比例。

技术实现思路

[0009]在第一方面，本专利技术涉及一种治疗患有克罗恩病的受试者的方法，该方法包括从治疗开始到治疗开始后的8周内以初始静脉内诱导剂量向患者施用抗IL
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23特异性抗体(也称为IL
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23p19抗体)，例如古塞库单抗，并且然后每4周或8周一次向患者皮下施用抗IL
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23特异性抗体，例如在0周、4周、8周、12周或16周、20周或24周、28周或32周、36周或40周、44周或48周以一定剂量施用。另外，在另一个实施方案中，在治疗开始后直到第140周继续皮下治疗。
[0010]在一个实施方案中，受试者在初始剂量后4周和初始剂量后8周，初始静脉内接受1200mg、600mg或200mg剂量的抗IL
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23特异性抗体，并且在初始治疗后直到第44周，每4周以100mg或200mg的抗IL
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患者中的克罗恩病的方法，包括向所述患者施用针对IL
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23的抗体，其中所述抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含：SEQ ID NO:4的互补决定区轻链1（CDRL1）氨基酸序列；SEQ ID NO:5的CDRL2氨基酸序列；和SEQ ID NO:6的CDRL3氨基酸序列，所述重链可变区包含：SEQ ID NO:1的互补决定区重链1（CDRH1）氨基酸序列；SEQ ID NO:2的CDRH2氨基酸序列；和SEQ ID NO:3的CDRH3氨基酸序列。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体以初始静脉内剂量、初始治疗后4周的静脉内剂量、初始治疗后8周的静脉内剂量和所述剂量8周后每4周或8周的皮下剂量施用。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述静脉内剂量选自由1200mg、600mg和200mg组成的组。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述皮下剂量为100mg或200mg。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述静脉内剂量为1200mg，并且所述皮下剂量为每4周200mg。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述静脉内剂量为600mg，并且所述皮下剂量为每4周200mg。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述静脉内剂量为200mg，并且所述皮下剂量为每8周100mg。8.根据权利要求2所述的方法，其中所述患者是所述抗体的应答者，并且被识别为满足如下所示的临床终点：(i) 在第12周时的克罗恩病活动指数（CDAI）评分相对于基线的变化；(ii) 在第12周时的临床缓解，所述临床缓解定义为CDAI小于（<）150分；(iii) 在第12周时的临床应答，所述临床应答定义为CDAI评分相对于基线降低大于或等于（>=）100分，或CDAI评分<150；(iv) 在第12周时的患者报告结局（PRO）
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2缓解，所述缓解基于平均每日排便频率（SF）和平均每日腹痛（AP）评分来定义；(v) 在第12周时的临床
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生物标记物应答，所述临床
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生物标记物应答使用基于所述CDAI评分的临床应答以及C反应蛋白（CRP）或粪便钙卫蛋白相对于基线的降低来定义；(vi) 在第12周时的内窥镜应答，所述内窥镜应答通过克罗恩病的简单内窥镜评分（SES
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CD）来测量；(vii) 在第12周时的内窥镜缓解，所述内窥镜缓解通过克罗恩病的简...

【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：