用于调节免疫应答的材料和方法技术

本发明专利技术描述了抗TRGV9分子，诸如抗TRGV9抗体或其抗原结合片段。还描述了编码该抗体的核酸、包含该抗体的组合物、产生该抗体的方法以及使用该抗体治疗或预防疾病的方法。及使用该抗体治疗或预防疾病的方法。[转续页]

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节免疫应答的材料和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求以下申请的权益：2020年2月27日提交的美国序列号62/982,492；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,505；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,374；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,462；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,478；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,469；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,525；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,535；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,574；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,591；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,664；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,669；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,602；2020年2月27日提交的美国序列号62/982,548；2020年3月13日提交的美国序列号62/988,996；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,002；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,006；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,010；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,018；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,024；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,027；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,036；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,042；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,045；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,052；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,057；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,068；2020年3月13日提交的美国序列号62/989,075；2020年5月7日提交的国际序列号PCT/US20/31749；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,655；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,676；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,854；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,700；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,749；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,735；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,839；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,759；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,903；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,893；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,925；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,937；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,962；2020年9月4日提交的美国序列号63/074,946；2020年11月11日提交的美国序列号63/112,462以及2020年11月11日提交的美国序列号63/112,475。


[0003]本专利技术涉及T细胞受体(TCR)重定向技术等，诸如那些靶向T细胞受体γ可变区9(TRGV9)分子的技术，包括TRGV9抗体、双特异性抗体、编码抗体的核酸和表达载体、包含载体的重组细胞以及包含抗体的组合物。还提供了制备这些抗体的方法，以及使用这些抗体调节对癌细胞的免疫应答的方法。
[0004]以电子方式提交的参考序列表
[0005]本申请包含序列表，该序列表作为ASCII格式的序列表经由EFS
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技术实现思路

[0006]提供了T细胞受体重定向技术，包括例如TRGV9分子，诸如TRGV9抗体和多特异性抗体以及编码抗体的核酸和表达载体、包含载体的重组细胞和包含抗体的组合物。
[0007]在一个方面，本文提供了与TRGV9结合的抗体。在一些实施方案中，该抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)。
[0008]在一个实施方案中，TRGV9抗体具有L7A5_2(TRGV9_2)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：34的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
[0009]在一个实施方案中，TRGV9抗体具有L7A5_3(TRGV9_3)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
[0010]在一个实施方案中，TRGV9抗体具有L7A5_4(TRGV9_4)的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，这些VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的VL。
[0011]在一个实施方案中，TRGV9抗体具有TRGV9Ab_var17的VH和VL氨基酸序列。在一个实施方案中，TRGV9抗体包含：(i)VH，该VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，这些VH CDR属于具有SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VH；和(ii)VL，该V本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结合T细胞受体γ可变区9（TRGV9）的抗体，所述抗体包含：(1) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:104的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:105的氨基酸序列的VL；(2) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:113的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:114的氨基酸序列的VL；(3) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:123的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:124的氨基酸序列的VL；或者(4) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:133的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:134的氨基酸序列的VL。2. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。3. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。4. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。5. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。6. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。7. 根据权利要求1所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体，其中所述抗体是IgG抗体。10.根据权利要求9所述的抗体，其中所述IgG抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含κ轻链。12.根据权利要求1至10中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含λ轻链。13.根据权利要求1至12中任一项所述的抗体，其中所述抗体是单克隆抗体。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合TRGV9抗原。15.根据权利要求1至13中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合TRGV9表位。16.根据权利要求1至15中任一项所述的抗体，其中所述抗体与TRGV9特异性结合。17. 根据权利要求1至16中任一项所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成用于所述TRGV9的抗原的结合位点。18. 根据权利要求1至16中任一项所述的抗体，其中所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成所述TRGV9的表位的结合位点。19.根据权利要求1至18中任一项所述的抗体，其中所述TRGV9存在于T细胞的表面上。20.根据权利要求1至19中任一项所述的抗体，其中所述抗体是多价的。21.根据权利要求20所述的抗体，其中所述抗体能够结合至少三个抗原。22.根据权利要求20所述的抗体，其中所述抗体能够结合至少四个抗原。23.根据权利要求20所述的抗体，其中所述抗体能够结合至少五个抗原。24. 根据权利要求1至23中任一项所述的抗体，其中所述抗体是多特异性抗体。25. 一种多特异性TRGV9抗体，所述多特异性TRGV9抗体包含(a) 第一结合结构域，所述第一结合结构域与TRGV9结合，其中所述第一结合结构域包含根据权利要求1至23中任一项所述的TRGV9抗体，和(b) 第二结合结构域，所述第二结合结构域与不是TRGV9的第二靶标结合。26.根据权利要求25所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述抗体是双特异性抗体。27.根据权利要求25所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述抗体是三特异性抗体。28.根据权利要求25所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述抗体是四特异性抗体。29.根据权利要求25至28中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域结合所述第二靶标的抗原。30.根据权利要求25至28中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域结合所述第二靶标的表位。31.根据权利要求25至30中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域与所述第二靶标特异性结合。32. 根据权利要求25至31中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成用于所述第二靶标的抗原的结合位点。33. 根据权利要求25至31中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3形成用于所述第二靶标的表位的结合位点。34.根据权利要求25至33中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上。35.根据权利要求25至34中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中结合所述第二靶标的所述第二结合结构域是多价的。36.根据权利要求35所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域能够结合至少三个抗原。37.根据权利要求35所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域能够结合至
少四个抗原。38.根据权利要求35所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合结构域能够结合至少五个抗原。39.根据权利要求25至38中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标是CD123。40. 根据权利要求39所述的多特异性TRGV9抗体，其中结合CD123的所述第二结合臂包含：(i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VL。41.一种多特异性TRGV9抗体，所述多特异性TRGV9抗体包含(a) 第一结合结构域，所述第一结合结构域与TRGV9结合，其中所述第一结合结构域包含：(1) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL；(2) (i) 分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VH；和(ii)轻链可变区（VL），所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL；(3) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL；(4) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的VL；(5) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的VL；
(6) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的VL；或者(7) (i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:96的氨基酸序列的VL；以及(b) 第二结合结构域，所述第二结合结构域与第二靶标结合，所述第二靶标为CD33、TRBC1、BCMA或PSMA。42.根据权利要求25至35或41中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标是CD33。43. 根据权利要求42所述的多特异性TRGV9抗体，其中结合CD33的所述第二结合臂包含：(i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:43的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VL。44.根据权利要求25至38或41中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标是TRBC1。45. 根据权利要求44所述的多特异性TRGV9抗体，其中结合TRBC1的所述第二结合臂包含：(i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VL。46.根据权利要求25至38或41中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标是BCMA。47. 根据权利要求46所述的多特异性TRGV9抗体，其中结合BCMA的所述第二结合臂包含：(i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:143的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:144的氨基酸序列的VL。48.根据权利要求25至38或41中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标是PSMA。49. 根据权利要求48所述的多特异性TRGV9抗体，其中结合PSMA的所述第二结合臂包
含：(i) VH，所述VH包含分别具有VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3的氨基酸序列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，所述VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3属于具有SEQ ID NO:775的氨基酸序列的VH；和(ii) VL，所述VL包含分别具有VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，所述VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3属于具有SEQ ID NO:776的氨基酸序列的VL。50. 根据权利要求40、43、45、47或49中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合臂的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Kabat编号系统。51. 根据权利要求40、43、45、47或49中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合臂的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Chothia编号系统。52. 根据权利要求40、43、45、47或49中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合臂的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据AbM编号系统。53. 根据权利要求40、43、45、47或49中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合臂的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据Contact编号系统。54. 根据权利要求40、43、45、47或49中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合臂的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据IMGT编号系统。55. 根据权利要求40、43、45、47或49中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二结合臂的所述VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3氨基酸序列根据示例性编号系统。56.一种多特异性TRGV9抗体，所述多特异性TRGV9抗体包含：能够结合T细胞的表面上的TRGV9的第一构件；和能够结合不是TRGV9的第二靶标的第二构件。57.根据权利要求56所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上。58.一种核酸，编码根据权利要求1至57中任一项所述的抗体。59.一种载体，所述载体包含根据权利要求58所述的核酸。60.一种宿主细胞，所述宿主细胞包含根据权利要求59所述的载体。61.一种试剂盒，所述试剂盒包括根据权利要求59所述的载体及其包装。62.一种试剂盒，所述试剂盒包括根据权利要求1至57中任一项所述的抗体及其包装。63.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至57中任一项所述的抗体和药学上可接受的载体。64.一种产生根据权利要求63所述的药物组合物的方法，所述方法包括将所述抗体与药学上可接受的载体组合以获得所述药物组合物。65.一种活化表达TRGV9的T细胞的方法，所述方法包括使所述T细胞与根据实施方案1至57中任一项所述的抗体接触。66.根据权利要求65所述的方法，其中与表达TRGV9的对照T细胞相比，所述接触导致
CD69、CD25和/或颗粒酶B表达增加。67.一种用于制备与多于一个靶分子结合的抗体的方法，所述方法包括：用于执行获得与T细胞上存在的TRGV9结合的第一结合结构域的功能的步骤；用于执行获得与靶细胞的表面上的第二靶标结合的第二结合结构域的功能的步骤；以及用于执行提供与T细胞上存在的TRGV9和靶细胞的表面上的第二靶标结合的抗体的功能的步骤。68.根据权利要求67所述的方法，其中所述用于执行获得与靶细胞的表面上的第二靶标结合的第二结合结构域的功能的步骤重复n次，并且进一步包括用于执行提供与T细胞上存在的TRGV9和n个靶分子结合的第一结合结构域的功能的n个步骤，其中n为至少2。69.一种将表达TRGV9的T细胞引导到靶细胞的方法，所述方法包括使根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体与所述靶细胞接触，其中所述第二靶标存在于所述靶细胞的表面上，并且其中所述接触将所述T细胞引导到所述靶细胞。70.一种抑制靶细胞的生长或增殖的方法，所述方法包括使根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体与具有存在于所述靶细胞的表面上的所述第二靶标的所述靶细胞接触，其中所述接触在表达所述TRGV9的T细胞存在下，并且其中所述接触导致抑制所述靶细胞的生长或增殖。71.一种消除受试者中的靶细胞的方法，所述方法包括使根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体与具有存在于所述靶细胞的表面上的所述第二靶标的所述靶细胞接触，其中所述接触在表达所述TRGV9的T细胞存在下，并且其中所述接触导致消除所述靶细胞。72.一种治疗受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体，其中所述疾病全部或部分地由具有在靶细胞的表面上存在的所述第二靶标的所述靶细胞引起。73.根据权利要求71或72所述的方法，其中所述受试者是人。74.根据权利要求71至73中任一项所述的方法，其中所述受试者是对其有需要的受试者。75. 根据权利要求26至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是癌细胞。76.根据权利要求75所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中(i) 所述癌细胞是肾上腺癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、妊娠滋养细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、鼻窦癌、皮肤癌、软组织肉瘤、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌或外阴癌的细胞；(ii) 第二靶标是血管生成素、BCMA、CD19、CD20、CD22、CD25（IL2
‑
R）、CD30、CD33、CD37、CD38、CD52、CD56、CD123（IL
‑
3R）、cMET、DLL/Notch、EGFR、EpCAM、FGF、FGF
‑
R、GD2、HER2、间皮素、粘连蛋白
‑
4、PAP、PDGFRα、PSA、PSA3、PSMA、RANKL、SLAMF7、STEAP1、TARP、TROP2、VEGF或VEGF
‑
R；并且/或者(iii) 所述第二靶标是CEA、未成熟的层粘连蛋白受体、TAG
‑
72、HPV E6、HPV E7、BING
‑
4、钙活化的氯化物通道2、细胞周期素
‑
B1、9D7、EpCAM、EphA3、Her2/neu、端粒酶、间皮素、SAP
‑
1、surviving、BAGE家族抗原、CAGE家族抗原、GAGE家族抗原、MAGE家族抗原、SAGE家族抗原、XAGE家族抗原、NY
‑
ESO
‑
1/LAGE
‑
1、PRAME、SSX
‑
2、Melan
‑
A、MART
‑
1、Gp100、pmel17、酪氨酸酶、TRP
‑
1、TRP
‑
2、P.多肽、MC1R、前列腺特异性抗原、β
‑
连环蛋白或BRCA1。77.根据权利要求75所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD123。78.根据权利要求75所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CD33。79.根据权利要求75所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是BCMA。80.根据权利要求75所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是PSMA。81.根据权利要求25至57中任一项所述的多特异性TRGV9抗体或根据权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述第二靶标存在于靶细胞的表面上，并且其中所述靶细胞是T细胞。82.根据权利要求81所述的多特异性TRGV9抗体或方法，其中所述第二靶标是CDR3、CD16、CD17、CD18、CD20、CD21、CD23、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32b、CD35、CD37、CD38、CD39、CD43、CD44、CD45、CD45RA、CD45RB、CD45RC、CD45RO、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD57、CD58、CD59、CD60a、CD62L、CD63、CD68、CD69、CD70、CD71、CD73、CD74、CD75S、CD80、CD81、CD82、CD84、CD85A、CD85J、CD86、CD87、CD92、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD99R、CD100、CD101、CD102、CD103、CD107a、CD107b、CD108、CD109、CD119、CD120a、CD120b、CD121a、CD121b、CD122、CD124、CD126、CD127、CD128、CD129、CD130、CD132、CD134、CD137、CD146、CD147、CD148、CD150、CD152、CD153、CD154、CD156b、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD158e1/e2、CD158f、CD158g、CD158h、CD158i、CD158j、CD158k、CD159a、CD160、CD161、CD162、CD164、CD172g、CD178、CD181、CD182、CD183、CD184、CD185、CD186、CD191、CD192、CD193、CD...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：