可活化的抗CTLA-4抗体的给药及施用制造技术

本发明专利技术提供可活化的抗CTLA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可活化的抗CTLA
‑
4抗体的给药及施用
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求美国临时申请号63/023850的权益，其公开内容以引用方式并入
[0003]序列表
[0004]通过电子提交的序列表全文也在此以引用方式并入(文件名：20210421_SEQL_13580WOPCT_GB.txt；创建日期:21 April 2021；文件大小:38KB)。


[0005]本申请公开用于治疗癌症的可活化的抗CTLA
‑
4抗体的给药及施用的方法。

技术介绍

[0006]免疫系统能够控制肿瘤发展且介导肿瘤消退。这需要肿瘤抗原特异性T细胞的产生及活化。多种T细胞共刺激受体及T细胞负调节剂或共抑制受体配合作用以控制T细胞活化、增殖及效应功能的获得或丧失。T细胞共刺激及共抑制分子中最早且最佳表征的为CD28及CTLA
‑
4。Rudd等人(2009)Immunol.Rev.229:12。CD28通过结合至抗原呈递细胞上的B7
‑
1及B7
‑
2配位体提供对T细胞受体接合的共刺激信号，而CTLA
‑
4提供负信号向下调节T细胞增殖及功能。CTLA
‑
4，其亦结合B7
‑
1(CD80)及B7
‑
2(CD86)配位体但比CD28具有更高亲和力，透过细胞自主(或内在)及细胞非自主(或外在)途径，充作T细胞功能的负调节剂。CD8及CD4 T效应(T
eff
)功能的内在控制由以下介导：因T细胞活化所致的CTLA
‑
4的可诱导的表面表达、T细胞增殖的抑制及因相对细胞上的B7配位体的多价接合的细胞因子产生。Peggs等人(2008)Immunol.Rev.224:141。
[0007]抗CTLA
‑
4抗体在交联时抑制体外T细胞功能。Krummel及Allison(1995)J.Exp.Med.182:459；Walunas等人(1994)Immunity 1:405。调节T细胞(T
regs
)，其组成性地表达CTLA
‑
4，以非细胞自主方式控制效应T细胞(T
eff
)功能。针对CTLA
‑
4缺乏的T
regs
具有受损的抑制能力(Wing等人(2008)Science 322:271)及阻断CTLA
‑
4与B7相互作用的抗体可抑制T
reg
功能(Read等人(2000)J.Exp.Med.192:295；Quezada等人(2006)J.Clin.Invest.116:1935)。更近，T
effs
亦已显示透过外在途径控制T细胞功能(Corse及Allison(2012)J.Immunol.189:1123；Wang等人(2012)J.Immunol.189:1118)。通过T
regs
及T
effs
对T细胞功能之外在控制透过CTLA
‑
4阳性细胞移除抗原呈递细胞上的B7配位体的能力发生，由此限制其共刺激潜力。Qureshi等人(2011)Science 332:600；Onishi等人(2008)Proc.Nat
’
l Acad.Sci.(USA)105:10113。CTLA
‑
4/B7相互作用的抗体阻断被认为通过干扰通过CTLA
‑
4接合传递的负信号来促进T
eff
活化；此种对T细胞活化及增殖的内在控制可促进T
eff
及T
reg
二者增殖(Krummel及Allison(1995)J.Exp.Med.182:459；Quezada等人(2006)J.Clin.Invest.116:1935)。在早期动物模型的研究中，CTLA
‑
4的抗体阻断显示会加剧自体免疫。Perrin等人(1996)J.Immunol.157:1333；Hurwitz等人(1997)J.Neuroimmunol.73:57。通过扩展至肿瘤免疫，抗CTLA
‑
4引起确立的肿瘤消退的能力提供CTLA
‑
4阻断的治疗潜
力的生动实施例。Leach等人(1996)Science 271:1734。
[0008]针对人类CTLA
‑
4的人类抗体伊匹单抗及曲美木单抗(tremelimumab)经选择以抑制CTLA
‑4‑
B7相互作用(Keler等人(2003)J.Immunol.171:6251；Ribas等人(2007)Oncologist 12:873)且已在多种恶性病的各种临床试验中进行测试。Hoos等人(2010)Semin.Oncol.37:533；Ascierto等人(2011)J.Transl.Med.9:196。伊匹单抗，其首先被核准用于治疗转移性黑色素瘤，此后已被核准用于其他癌症，且在还有其他癌症中正处于临床测试。Hoos等人(2010)Semin.Oncol.37:533；Hodi等人(2010)N.Engl.J.Med.363:711；Pardoll(2012)Nat.Immunol.13(12):1129。在2011年，基于先前经治疗的患有晚期黑色素瘤的患者的III期试验中总存活的改良，伊匹单抗(其具有IgG1恒定区)在US及EU被核准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。Hodi等人(2010)N.Engl.J.Med.363:711。经常观测到肿瘤消退及疾病稳定，但用这些抗体治疗伴随着不良事件与能够影响各种器官系统的发炎浸润。利用伊匹单抗治疗的副作用的严重度及频率，其携载免疫介导的不良反应的黑盒警告，且当与纳武单抗(nivolumab)组合时甚至达到更大程度，限制许多主治医师使用伊匹单抗。
[0009]已开发出伊匹单抗的可活化的形式，其中轻链包含干扰结合至CTLA
‑
4的掩蔽部分，但在通过在肿瘤中比在周边组织中更普遍和/或更具活性的蛋白酶裂解后优先释放于肿瘤微环境中。WO 18/085555。此种肿瘤特异性活化实现肿瘤微环境中的完全CTLA
‑
4阻断活性，从而促进抗肿瘤免疫反应，同时最小化正常组织中的CTLA
‑
4阻断，否则在正常组织中其可导致全身毒性。由此，可活化的形式结果为与初生亲本分子相比增加的治疗指数。
[0010]尽管可活化的CTLA
‑
4抗体的新颖作用机制提供治疗益处，但由于利用伊匹单抗的治疗中不存在的新颖药物动力学及药效学考虑，其在就给药及施用的方法方面提出挑战。已知的用于伊匹单抗的给药施用的方法可因此不适用于可活化的CTLA
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4抗体的治疗。需要可活化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种使用可活化的抗CTLA
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4抗体治疗有需要的人类受试者中癌症的方法，该方法包括每四周一次(Q4W)或每八周一次(Q8W)施用该可活化的抗CTLA
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4抗体；及其中该可活化的抗CTLA
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4抗体包含：a.包含SEQ ID NO:9的重链可变域序列的重链；及b.包含选自由SEQ ID NO:21、22及23组成的群的轻链可变域序列的轻链。2.根据权利要求1的方法，其中该可活化的抗CTLA
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4抗体包含：a.包含SEQ ID NO:11的序列的重链；及b.包含SEQ ID NO.24的序列的轻链。3.根据前述权利要求中任一项的方法，其中Q8W施用该可活化的抗CTLA
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4抗体。4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中以240、800、1600或2400mg的均一剂量施用该可活化的抗CTLA
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4抗体。5.根据权利要求4的方法，其中以1600mg的均一剂量Q8W施用该可活化的抗CTLA
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4抗体。6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中该癌症选自由以下组成的组：a.不可切除或转移性黑色素瘤；及b.黑色素瘤的辅助治疗。7.一种使用可活化的抗CTLA
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4抗体与纳武单抗组合治疗有需要的人类受试者中癌症的方法，该方法包括每四周一次(Q4W)或每八周一次(Q8W)施用该...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：