用己糖型单糖及其类似物治疗病毒感染的方法技术

本发明专利技术涉及治疗和预防病毒性疾病和感染的方法，其包括施用抑制糖酵解和/或糖基化的己糖及其类似物和前药。己糖及其类似物和前药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用己糖型单糖及其类似物治疗病毒感染的方法
[0001]相关申请的引用
[0002]本申请要求2020年3月16日提交的美国临时申请号62/990,337的优先权，其全部内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]背景


[0004]本文公开了用于治疗和预防病毒感染的新方法和药物组合物。已经发现，己糖单糖及其类似物可以充当葡萄糖和甘露糖仿制品，从而抑制糖酵解，改变或抑制糖基化，并减少病毒复制和感染。
[0005]专利技术背景
[0006]己糖单糖如D
‑
甘露糖和D
‑
葡萄糖发挥重要的生物学作用。尤其是，单糖用于为细胞产生能量，使其能够复制且还用于生产聚糖，其是细胞和病毒的关键结构成分。
[0007]葡萄糖在病毒感染的细胞如何产生复制所需的能量中发挥关键作用。细胞可以在有氧或无氧的情况下产生能量。细胞通常依赖于相对有效的糖酵解过程以有效地生成ATP(腺苷5'
‑
三磷酸)。
[0008]最近的一项研究表明，鼻病毒(RV；造成普通感冒)导致宿主细胞在合成代谢状态下运行，使病毒的快速复制极大依赖于糖酵解，而糖酵解又极大依赖于充足的葡萄糖供应。同样，一项先前对被登革热病毒(DENV)感染的人包皮成纤维细胞的研究表明，在病毒感染期间葡萄糖消耗增加，且剥夺被感染细胞的外源葡萄糖降低了病毒复制。抑制糖酵解途径还减少病毒RNA的合成。这些研究表明，抑制糖酵解是抗病毒活性的一个重要机制，并且认为其他病毒也迫使被感染细胞依赖糖酵解。
[0009]糖基化是糖(如甘露糖)形成复合寡糖，并与蛋白质结合形成糖蛋白的过程，糖蛋白是细胞膜的重要成分。病毒利用宿主细胞机制使其自身的蛋白质(包括病毒包膜蛋白)糖基化。暴露的糖，称为聚糖，基本上包裹细胞以形成“糖衣”，并在病毒生命周期(包括通过聚糖屏障逃避免疫和增强免疫细胞感染)中发挥重要作用。
[0010]许多人类致病性病毒具有广泛糖基化的包膜蛋白。这类病毒包括HIV
‑
1、流感病毒、拉沙病毒、冠状病毒、SARS、寨卡病毒、登革热病毒和埃博拉病毒。通过抑制糖基化和聚糖屏障的形成，人们可以使被病毒感染的细胞更容易受到免疫系统的攻击。
[0011]2‑
脱氧
‑
D
‑
阿拉伯糖
‑
吡喃己糖，也称为2
‑
脱氧
‑
D
‑
吡喃葡萄糖、2
‑
脱氧
‑
D
‑
甘露糖和2
‑
脱氧
‑
D葡萄糖(以下称为“2
‑
DG”)，是一种看起来像葡萄糖但未执行葡萄糖最终功能的所谓葡萄糖诱饵。作为葡萄糖诱饵，2
‑
DG已被表明抑制糖酵解和能量产生。2
‑
DG还被表明严重抑制轮状病毒(“RV”)和登革热病毒(“DENV”)，因为它阻止葡萄糖成功转化为能量，因此宿主细胞死亡，同时也减少了RV复制的机会。虽然2
‑
DG已被表明具有体外抗病毒活性，但不适合作为一种有效的体内治疗，因为它缺乏药物样特性，包括差的药代动力学、快速代谢及不满意的组织和器官分布。
[0012]目前，全球COVID
‑
19大流行表明，开发治疗病毒感染的新方法的需求仍未得到满
足。
[0013]专利技术概述
[0014]在一些方面，本公开提供了治疗和预防病毒感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I化合物，包括吡喃糖单糖的酯(如WP1122)，其具有令人惊讶的优异性质，包括增加血浆中2
‑
DG水平和在肺和大脑等关键器官中的优异分布，由于许多人类致病性病毒破坏肺功能并可在大脑中定位从而导致衰弱和经常致命的后果的事实，这一点很重要。令人惊讶的优异血浆水平和组织分布可以有效提高观察到的体内2
‑
DG抗病毒特性。本专利技术在一些实施方案中提供了通过向需要其的患者施用己糖型单糖及其类似物来治疗和预防病毒感染的新方法。在不局限于特定作用机制的情况下，认为这些化合物作为D
‑
甘露糖和D
‑
葡萄糖的模拟物，产生双管齐下的攻击以减少病毒复制：抑制被感染细胞的能量生产和改变糖基化模式，以及抑制所期望的N
‑
聚糖形成。
[0015]在本专利技术的另一方面，提供了治疗和预防病毒感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I化合物：
[0016][0017]或其药学上可接受的盐，其中：
[0018]X选自由O和S组成的组；
[0019]R1、R2、R3和R6独立地选自由氢、羟基、硫醇、卤素、烷氧基、卤代烷氧基，全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、
‑
OC(O)烷基、OCO2烷基、烷硫基、氨基、烷基氨基、N
‑
磺酰胺基、N
‑
酰胺基和氨基甲酸酯组成的组，该组中的任何一个可被任选地取代；
[0020]R4和R5独立地选自由氢、羟基、硫醇、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、
‑
OC(O)烷基、OCO2烷基、烷硫基、氨基、烷基氨基、N
‑
磺酰胺基、N
‑
酰胺基、氨基甲酸酯、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、
‑
N(R7)OR8、
‑
ON(R9)2、
‑
N(R
10
)N(R
11
)2组成的组，该组中的任何一个可被任选地取代，或R4和R5一起选自由＝N
‑
OR
12
和＝N
‑
N(R
13
)2组成的组；且
[0021]R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
各自独立地选自由氢和烷基组成的组，其中所述烷基可被任选地取代。
[0022]在本专利技术的另一方面，提供了在治疗病毒感染中使用的药物组合物，其包括施用治疗有效量的式I化合物：
[0023][0024]或其药学上可接受的盐，其中：
[0025]X选自由O和S组成的组；
[0026]R1、R2、R3和R6独立地选自由氢、羟基、硫醇、卤素、烷氧基、卤代烷氧基，全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、
‑
OC(O)烷基、OCO2烷基、烷硫基、氨基、烷基氨基、N
‑
磺酰胺基、N
‑
酰胺基和氨基甲酸酯组成的组，该组中的任何一个可被任选地取代；
[0027]R4和R5独立地选自由氢、羟基、硫醇、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、
‑
OC(O)烷基、OCO2烷基、烷硫基、氨基、烷基氨基、N
‑
磺酰胺基、N
‑
酰胺基、氨基甲酸酯、烷基、卤代烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗病毒感染的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X选自由O和S组成的组；R1、R2、R3和R6独立地选自由氢、羟基、硫醇、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、
‑
OC(O)烷基、OCO2烷基、烷硫基、氨基、烷基氨基、N
‑
磺酰胺基、N
‑
酰胺基和氨基甲酸酯组成的组，所述组中的任何一个可被任选地取代；R4和R5独立地选自由氢、羟基、硫醇、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、
‑
OC(O)烷基、OCO2烷基、烷硫基、氨基、烷基氨基、N
‑
磺酰胺基、N
‑
酰胺基、氨基甲酸酯、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、
‑
N(R7)OR8、
‑
ON(R9)2、
‑
N(R
10
)N(R
11
)2组成的组，所述组中的任何一个可被任选地取代，或R4和R5一起选自由＝N
‑
OR
12
和＝N
‑
N(R
13
)2组成的组；且R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
各自独立地选自由氢和烷基组成的组，其中所述烷基可被任选地取代。2.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有结构式II或其药学上可接受的盐，其中：R
14
、R
15
、R
16
和R
17
独立地选自由氢、COCH3、COCH2CH3和COCH2CH2CH3组成的组；且R4和R5独立地选自由氢、Cl、Br、I、
18
F和
19
F组成的组。3.根据权利要求2所述的方法，其中R4和R5独立地选自由氢、
18
F和
19
F组成的组。4.根据权利要求3所述的方法，其中R
14
、R
15
、R
16
和R
17
独立地选自由氢和COCH3组成的组。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有结构式III或结构式IV
或其药学上可接受的盐，其中：R
14
、R
15
、R
16
和R
17
独立地选自由氢、COCH3、COCH2CH3和COCH2CH2CH3组成的组；R4和R5独立地选自由烷基、低级烷基、取代的烷基、环烷基、羟基、烷氧基、酰基、烯基、亚烃基、烷基氨基、烷硫基、亚烷基、炔基、氨基、氨基甲酰基、酰氨基、氨基甲酸酯、O
‑
氨基甲酰基、N
‑
氨基甲酰基、羰基、羧基、羧酸酯、酯、醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂烷基、肼基、羟烷基、异氰氧基、异硫氰基、烷基硫、硝基、氧基、NH2、NR
18
R
19
和NHCOR
20
组成的组；R
18
和R
19
选自由氢、烷基、低级烷基、取代的烷基、环烷基、酰基、烯基、亚烃基、烷基氨基、烷硫基、亚烷基、炔基、氨基、卤代烷基、杂烷基、肼基和羟烷基组成的组；和R
20
选自由氢、低级烷基、取代的低级烷基、烯基、亚烃基、烷基氨基、烷硫基、亚烷基、炔基、氨基、氨基甲酰基、卤代烷基和杂烷基组成的组。6.根据权利要求5所述的方法，其中R
14
、R
15
、R
16
和R
17
是氢。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有结构式V或其药学上可接受的盐，其中：R
14
、R
15
、R
16
和R
17
独立地选自由氢、COCH3、COCH2CH3和COCH2CH2CH3组成的组。8.一种治疗病毒感染的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的选自由实施例1至实施例84组成的组的化合物及其药学上可接受的盐。9.根据权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有结构式：
及其药学上可接受的盐。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由选自由HIV
‑
1、流感病毒、拉沙病毒、包括SARs
‑
CoV
‑
2在内的冠状病毒、寨卡病毒、登革热病毒和埃博拉病毒所组成的组中的病毒引起。11.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述病毒感染由特征在于在被感染细胞上包膜蛋白被糖基化的病毒引起。12.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述患者患有COVID
‑
19。13.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述患者对于COVID
‑
19检测呈阳性。14.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述患者是无症状的。15.一种用于治疗病毒感染的药物组合物，其包含药学上可接受的载体以及结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X选自由O和S组成的组；R1、R2、R3和R6独立地选自由氢、羟基、硫醇、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、
‑
OC(O)烷基、OCO2烷基、烷硫基、氨基、烷基氨基、N
‑
磺酰胺基、N
‑
酰胺基和氨基甲酸酯组成的组，所述组中的任何一个可被任选地取代；R4和R5独立地选自由氢、羟基、硫醇、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、
‑
OC(O)烷基、OCO2烷基、烷硫基、氨基、烷基氨基、N
‑
磺酰胺基、N
‑
酰胺基、氨基甲酸酯、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、
‑
N(R7)OR8、
‑
ON(R9)2、
‑
N(R
10
)N(R
11
)2组成的组，所述组中的任何一个可被任选地取代，或R4和R5一起选自由＝N
‑
OR
12
和＝N
‑
N(R
13
)2组成的组；且R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
各自独立地选自由氢和烷基组成的组，其中所述烷基可被任选地取代。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述化合物具有结构式II
或其药学上可接受的盐，其中：R
14
、R
15
、R
16
和R
17
独立地选自由氢、COCH3、COCH2CH3和COCH2CH2CH3组成的组；且R4和R5独立地选自由氢、Cl、Br、I、
18
F和
19
F组...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：莫勒库林生物科技公司，
类型：发明
国别省市：