用于治疗疾病的喹红霉素盐和多晶型物，喹红霉素盐和多晶型物制造技术

本文披露了用于治疗由细菌和某些原生动物感染引起的疾病的新喹红霉素盐和多晶型物，这些疾病包括例如疟疾、巴贝虫病、弓形虫病、腹泻病、呼吸系统疾病、性传播细菌感染和一些生物恐怖性细菌，包括例如鼠疫、兔热病和吸入后炭疽。本文还披露了用于治疗炎性疾病的新喹红霉素盐和多晶型物，这些炎性疾病包括例如，盆腔炎和消化性溃疡。腔炎和消化性溃疡。腔炎和消化性溃疡。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的喹红霉素盐和多晶型物，喹红霉素盐和多晶型物
[0001]本申请要求于2019年12月2日提交的美国临时申请号62/942,508的优先权权益，其披露内容特此通过引用并入，就像完整地写在本文中一样。
[0002]本文披露了新的经取代的喹红霉素盐和多晶型物以及组合物及其作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供了治疗由细菌和某些原生动物感染引起的疾病的方法，这些疾病包括例如疟疾、巴贝虫病、弓形虫病、腹泻病、呼吸系统疾病、性传播细菌感染和一些生物恐怖性细菌(包括例如鼠疫、兔热病和吸入后炭疽(post
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inhalation anthrax))。本文还披露了用于治疗炎性疾病的新喹红霉素盐和多晶型物，这些炎性疾病包括例如，盆腔炎和消化性溃疡。
[0003]新颖的化合物和药物组合物(已经发现其中的某些能抑制细菌、分枝杆菌和某些原生动物中的蛋白质合成)，以及合成和使用这些化合物的方法，这些方法包括通过施用这些化合物用于治疗患者的感染性疾病的方法。
附图说明
[0004]图1显示实例1化合物的1H NMR光谱(DMSO
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d6)。
[0005]图2显示所提供的喹红霉素的HPLC和热分析。(a)全量程和(b)扩展HPLC。(c)热分析：(i)4.5％重量损失；(ii)热流(右刻度，W/g)。
[0006]图3显示所提供的喹红霉素的调制DSC。
[0007]图4显示(a)等温线和(b)动力学形式中喹红霉素的GVS行为。
[0008]图5显示丙酮中的盐形成实验的产物的PXRD。
[0009]图6显示EtOAc中的盐形成实验的产物的PXRD。
[0010]图7显示盐形成实验的磷酸盐模式1的PXRD和TGA表征。
[0011]图8显示盐形成实验的乙酸盐模式1的PXRD和TGA表征。
[0012]图9显示盐形成实验的氯化物模式1的PXRD和TGA表征。
[0013]图10显示乙酸盐模式1向游离碱模式1的转化的VT PXRD研究。
[0014]图11显示游离碱模式1的PXRD。
[0015]图12显示(a)等温线和(b)动力学形式中喹红霉素磷酸盐模式1的GVS行为。
[0016]图13显示乙酸盐模式1放大材料的GVS行为。
[0017]图14显示(a)乙酸盐模式1(a)GVS前和(b)GVS后的PXRD。
[0018]图15显示获得自(a)H2O和(b)PBS的游离碱模式2的PXRD表征。
[0019]图16显示使用程序1的喹红霉素氯化物的多晶型物实验的PXRD表征。
[0020]图17显示使用程序2的喹红霉素氯化物的多晶型物实验的PXRD表征。
[0021]图18显示使用程序3的喹红霉素氯化物的多晶型物实验的PXRD表征。
[0022]图19显示使用程序4的喹红霉素氯化物的多晶型物实验的PXRD表征。
[0023]图20显示氯化物模式2的(a)PXRD和(b)1H NMR。
[0024]图21显示氯化物模式2的GVS行为。
[0025]图22显示浆化实验的PXRD分析。
[0026]图23显示喹红霉素氯化物模式2储存时的PXRD研究。
[0027]图24显示喹红霉素氯化物模式1和2以及混合物的单个样品的PXRD。
[0028]图25显示溶解后获得的固体的叠加。
[0029]图26显示溶解后获得的固体的叠加。
[0030]图27显示喹红霉素氯化物与喹红霉素游离碱针对伯氏疟原虫(P.berghei)的测试结果；喹红霉素盐(口服4天)的杀灭速度是游离碱的两倍，其中返回至初始的虫血症的时间延迟了一天。
具体实施方式
[0031]本文提供了实施例1：一种具有结构式I的化合物：或其多晶型物，其中：a是约0.5与3.5之间，包括端值的分数或整数；b是约0与10之间，包括端值的分数或整数；并且M选自盐酸、磷酸和乙酸。
[0032]本文披露的某些化合物具有有用的抑制细菌蛋白质合成的活性，并且可以用于治疗或预防疾病(其中对细菌蛋白质合成起着积极作用)。某些实施例提供了用于抑制细菌蛋白质合成的方法。其他实施例提供了用于治疗需要这种治疗的患者的由细菌感染引起的疾病的方法，这些方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文披露的化合物或组合物。还提供了本文披露的某些化合物用于制造用于治疗通过抑制细菌蛋白质合成而改善的疾病的药物的用途。
[0033]在一些实施例中，细菌选自拟杆菌属(Bacteroides)(包括，例如盖拟杆菌(B.tectum))；棒状杆菌属(Corynebacterium)；衣原体属(Chlamydia)(包括，例如肺炎衣原体(C.pneumoniae)和沙眼衣原体(C.trachomatis))；艾肯氏菌属(Eikenella)(包括，例如侵蚀艾肯氏菌(E.corrodens))；肠杆菌科(Enterobacteriaceae)；梭杆菌属(Fusobacterium)(包括，例如核粒梭杆菌(F.nucleatum))；嗜血杆菌属(Haemophilus)(包括，例如流感嗜血杆菌(H.influenzae))；军团菌属(Leigonella)(包括，例如嗜肺军团菌(L.pneumophila))；莫拉式菌属(Moraxella)(包括，例如卡他莫拉菌(M.catarrhalis))；分
枝杆菌属(Mycobacterium)(包括，例如鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌、嵌合分枝杆菌(M.chimaera)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、脓肿分枝杆菌(M.abscessus)、偶发分枝杆菌复合物(M.fortuitum complex)、以及龟分枝杆菌(M.chelonae))；支原体属(Mycoplasma)(包括，例如人型支原体(M.hominis)、生殖支原体(M.genitalium)、以及肺炎支原体(M.pneumoniae))；奈瑟菌属(Neisseria)(包括，例如淋病奈瑟菌(N.gonorrhoeae))；巴斯德菌属(Pasturella)(包括，例如败血巴斯德菌(P.septica)和多杀巴斯德菌(P.multocida))；消化链球菌属(Peptostreptococcus)(包括，例如大消化链球菌(P.magnus)和微小消化链球菌(P.micros))；普雷沃菌属(Prevotella)(包括，例如产黑素普雷沃菌(P.melaninogenica)和解肝素普雷沃菌(P.heparinolytica))；卟啉单胞菌属(Porphyromonas)；丙酸杆菌属(Propionibacterium)；葡萄球菌属(Staphylococcus)(包括，例如金黄色葡萄球菌(S.aureus))；链球菌属(Streptococcus)(包括，例如肺炎链球菌(S.pneumoniae))；脲原体属(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有结构式I的化合物或其多晶型物，其中：a是约0.5与3.5之间，包括端值的分数或整数；b是约0与10之间，包括端值的分数或整数；并且M选自盐酸、磷酸和乙酸。2.如权利要求1所述的化合物，其中a为约1.0。3.如权利要求2所述的化合物，其中M是盐酸。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于存在具有约14.1、12.9、10.1、8.8、8.5、6.5、5.5、5.1、4.8、和的d
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间距的四个或更多个峰。5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于存在具有约14.1、12.9、10.1、8.8、8.5、6.5、5.5、5.1、4.8、和的d
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间距的六个或更多个峰。6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于存在具有约14.1、12.9、10.1、8.8、8.5、6.5、5.5、5.1、4.8、和的d
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间距的八个或更多个峰。7.如权利要求3所述的化合物，其特征在于存在具有约16.5、14.5、10.5、9.1、8.3、7.8、7.6、5.2、4.7、和的d
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间距的四个或更多个峰。8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于存在具有约16.5、14.5、10.5、9.1、8.3、7.8、7.6、5.2、4.7、和的d
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间距的六个或更多个峰。9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于存在具有约16.5、14.5、10.5、9.1、8.3、7.8、7.6、5.2、4.7、和的d
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间距的八个或更多个峰。10.如权利要求2所述的化合物，其中M是乙酸。11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于存在具有约14.6、10.6、9.4、8.0、7.4、6.6、5.1、4.3、4.0、和的d
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间距的四个或更多个峰。12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于存在具有约14.6、10.6、9.4、8.0、7.4、6.6、5.1、4.3、4.0、和的d
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间距的六个或更多个峰。13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于存在具有约14.6、10.6、9.4、8.0、7.4、
6.6、5.1、4.3、4.0、和的d
‑
间距的八个或更多个峰。14.如权利要求1
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13中任一项所述的化合物，其用作药物。15.如权利要求1
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13中任一项所述的化合物，其用于在治疗疾病中使用。16.如权利要求1
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13中任一项所述的化合物，其用于在制造用于预防或治疗疾病的药物中使用。17.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1
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13中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。18.一种抑制微生物蛋白质合成的方法，该方法包括使细菌与如权利要求1
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13...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：阿里量子解决方法公司，
类型：发明
国别省市：