【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞表面受体结合化合物和缀合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年1月10日提交的美国申请62/959,877、2020年1月10日提交的美国申请62/959,862、2020年1月10日提交的美国申请62/959,882、2020年6月24日提交的美国申请63/043,749、2020年6月24日提交的美国申请63/043,752和2020年6月24日提交的美国申请63/043,754的权益,这些申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003]对以电子方式提交的序列表的参考
[0004]本申请通过引用合并了与本申请一起提交的序列表,该序列表为文本文件,名称为47970WO Seqlist,创建于2020年6月17日,大小为15,951字节。
技术介绍
[0005]许多治疗剂发挥作用是通过结合靶蛋白上的重要功能位点,从而调节该蛋白的活性,或者通过招募免疫效应子(与许多单克隆抗体药物一样)以作用于靶蛋白。然而,存在尚未开发的医学上重要的被认为是“无成药性的”人类蛋白质库,因为这些蛋白质不容易接受目前可用的治疗靶向方法。因此,需要可以靶向更广泛的蛋白质的疗法。
[0006]甘露糖
‑6‑
磷酸是一种单糖配体,在它们所附着的溶酶体水解酶的细胞内滞留和分泌中起关键作用。当这种糖残基结合到新合成的酶上时,它可以引导它们从高尔基体运输到它们活跃的溶酶体。膜结合的细胞表面甘露糖
‑6‑
磷酸受体(M6PR
′
s)在许多生物过程中发挥作用,包 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(XI)的细胞表面甘露糖
‑6‑
磷酸受体(M6PR)结合化合物:或其盐,其中:每个W独立地是亲水性头部基团;每个Z1独立地选自任选取代的(C1‑
C3)亚烷基和任选取代的亚乙烯基;每个Z2独立地选自O、S、NR
21
和C(R
22
)2,其中每个R
21
独立地选自H和任选取代的(C1‑
C6)烷基,每个R
22
独立地选自H、卤素(例如F)和任选取代的(C1‑
C6)烷基;每个Ar独立地是任选取代的芳基或杂芳基连接部分(例如,任选取代的单环或双环芳基或杂芳基);每个Z3独立地是连接部分;n为1至500;L是接头;和Y是感兴趣的部分;其中当m为1且Ar为苯基时,则:i)L包含至少16个连续原子的主链;ii)Y是生物分子;和/或ii)Z3是酰胺、磺酰胺、脲或硫脲。2.根据权利要求1所述的化合物,其中每个Ar独立地选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的联苯、任选取代的萘、任选取代的三唑和任选取代的亚苯基
‑
三唑。3.根据权利要求2所述的化合物,其中Ar选自任选取代的1,4
‑
亚苯基、任选取代的1,3
‑
亚苯基或任选取代的2,5
‑
亚吡啶。4.根据权利要求3所述的化合物,其中所述化合物具有式(XIIa)或(XIIb):或其盐,其中:每个R
11
至R
14
独立地选自H、卤素、OH、任选取代的(C1‑
C6)烷基、任选取代的(C1‑
C6)烷氧基、COOH、NO2、CN、NH2、
‑
N(R
25
)2、
‑
OCOR
25
、
‑
COOR
25
、
‑
CONHR
25
和
‑
NHCOR
25
;和
每个R
25
独立地选自H和任选取代的(C1‑
C6)烷基。5.根据权利要求1所述的化合物,其中Ar是任选取代的稠合双环芳基或稠合双环杂芳基。6.根据权利要求5所述的化合物,其中Ar是任选取代的萘或任选取代的喹啉。7.根据权利要求6所述的化合物,其中所述化合物具有式(XIIIa)或(XIIIb):或其盐,其中:每个R
11
和R
13
至R
14
独立地选自H、卤素、OH、任选取代的(C1‑
C6)烷基、任选取代的(C1‑
C6)烷氧基、COOH、NO2、CN、NH2、
‑
N(R
25
)2、
‑
OCOR
25
、
‑
COOR
25
、
‑
CONHR
25
和
‑
NHCOR
25
;s为0至3;和每个R
25
独立地选自H和任选取代的(C1‑
C6)烷基。8.根据权利要求7所述的化合物,其中所述化合物具有式(XIIIc)至(XIIIh)之一:
或其盐。9.根据权利要求1所述的化合物,其中Ar是任选取代的双环芳基或任选取代的双环杂芳基并且其中所述化合物具有式(XIVa)或其盐,其中:每个Cy独立地是单环芳基或单环杂芳基;每个R
11
至R
15
独立地选自H、卤素、OH、任选取代的(C1‑
C6)烷基、任选取代的(C1‑
C6)烷氧基、COOH、NO2、CN、NH2、
‑
N(R
25
)2、
‑
OCOR
25
、
‑
COOR
25
、
‑
CONHR
25
‑
和NHCOR
25
;s为0至4;和
每个R
25
独立地选自H和任选取代的(C1‑
C6)烷基。10.根据权利要求9所述的化合物,其中Ar是任选取代的联苯,Cy是任选取代的苯基,并且所述化合物具有式(XIVb):或其盐。11.根据权利要求10所述的化合物,其中所述化合物具有式(XIVc)或(XIVd):或其盐。12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中Ar被至少一个OH取代基取代。13.根据权利要求4、6、7、9和10中任一项所述的化合物,其中R
11
至R
15
各自为H。14.根据权利要求4、6、7、9和10中任一项所述的化合物,其中R
11
至R
15
中的至少一个是OH(例如,至少两个是OH)。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物,其中:Z3选自共价键、
‑
O
‑
、
‑
NR
23
‑
、
‑
NR
23
CO
‑
、
‑
CONR
23
‑
、
‑
NR
23
CO2‑
、
‑
OCONR
23
、
‑
NR
23
C(=X1)NR
23
‑
、
‑
CR
24
=N
‑
、
‑
CR
24
=N
‑
X2、
‑
N(R
23
)SO2‑
和
‑
SO2N(R
23
)
‑
;X1和X2选自O、S和NR
23
;和R
23
和R
24
独立地选自H、C
(1
‑
3)
‑
烷基(例如甲基)和取代的C
(1
‑
3)
‑
烷基。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物,其中Z3是:其中:X1是O或S;t为0或1;和
每个R
23
独立地选自H、C
(1
‑
3)
‑
烷基(例如甲基)和取代的C
(1
‑
3)
‑
烷基。17.根据权利要求16所述的化合物,其中Z3是
‑
NHC(=X1)NH
‑
,其中X1是O或S。18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物,其中Ar是三唑并且所述化合物具有式(XIIc)或(XIId):19.根据权利要求18所述的化合物,其中Z3是任选取代的三唑并且所述化合物具有式(XIIc)或(XIId):或其盐,其中:每个R
11
至R
14
独立地选自H、卤素、OH、任选取代的(C1‑
C6)烷基、任选取代的(C1‑
C6)烷氧基、COOH、NO2、CN、NH2、
‑
N(R
25
)2、
‑
OCOR
25
、
‑
COOR
25
、
‑
CONHR
25
和
‑
NHCOR
25
;和每个R
25
独立地选自H和任选取代的(C1‑
C6)烷基。20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物,其中
‑
Ar
‑
Z3‑
选自:
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物,其中m至少为2,并且L是将每个Ar基团共价连接至Y的支链接头。22.根据权利要求21所述的化合物,其中m为2至20(例如m为2至6,例如2或3)。23.根据权利要求21所述的化合物,其中:m为20至500(例如,20至400、20至300、或20至200、或50至500、或100至500);和L是α
‑
氨基酸聚合物(例如,聚
‑
L
‑
赖氨酸),其中大量
‑
Ar
‑
Z3‑
基团通过侧链基团共价连接至聚合物主链(例如,通过与赖氨酸残基的侧链氨基缀合)。24.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物,其中m至少为2并且每个Z3连接部分经由接头L与每个其他Z3连接部分隔开至少16个连续原子的链(例如至少20、至少25或至少30个连续原子的链,在某些情况下多达100个连续原子的链)。25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有式(XV):
或其盐,其中:n为1至500(例如,n为1至20、1至10、1至6或1至5);每个L1至L7独立地是在n个Z2基团和Y之间一起提供直链或支链接头的连接部分,并且其中
–
(L1)
a
‑
包含连接部分Ar,其是任选取代的芳基或杂芳基;a为1或2;和b、c、d、e、f和g各自独立地为0、1或2。26.根据权利要求25所述的化合物,其中所述直链或支链接头将每个Z2和Y分隔开至少16个连续原子(例如至少20个连续原子、至少30个连续原子或16至100个连续原子)的链。27.根据权利要求25至26中任一项所述的化合物,其中n为1至20。28.根据权利要求25至27中任一项所述的化合物,其中n为至少2(例如,n为2或3)。29.根据权利要求28所述的化合物,其中d>0并且L4是与每个L1连接部分共价连接的支链连接部分。30.根据权利要求25至29中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有式(XVIa)其中:Ar是任选取代的芳基或杂芳基(例如单环或双环或三环芳基或杂芳基);Z
11
是连接部分(例如,共价键、杂原子、具有1
‑
3个原子长度的主链的基团、或三唑);r为0或1;和n为1至6。31.根据权利要求30所述的化合物,其中Ar选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的联苯、任选取代的萘、任选取代的喹啉、任选取代的三唑、任选取代的苯基
‑
三唑、任选取代的联苯
‑
三唑和任选取代的萘
‑
三唑。32.根据权利要求31所述的化合物,其中Ar是任选取代的1,4
‑
亚苯基。33.根据权利要求30至32中任一项所述的化合物,其中Ar被至少一个羟基取代。34.根据权利要求25至33中任一项所述的化合物,其中L1或
‑
Ar
‑
(Z
11
)
r
‑
选自:
其中:Cy是单环芳基或杂芳基;r为0或1;s为0至4;R
11
至R
14
和每个R
15
独立地选自H、卤素、OH、任选取代的(C1‑
C6)烷基、任选取代的(C1‑
C6)烷氧基、COOH、NO2、CN、NH2、
‑
N(R
25
)2、
‑
OCOR
25
、
‑
COOR
25
、
‑
CONHR
25
和
‑
NHCOR
25
,其中每个R
25
独立地选自H、C
(1
‑
6)
‑
烷基和取代的C
(1
‑
6)
‑
烷基;和Z
11
选自共价键、
‑
O
‑
、
‑
NR
23
‑
、
‑
NR
23
CO
‑
、
‑
CONR
23
‑
、
‑
NR
23
CO2‑
、
‑
OCONR
23
、
‑
NR
23
C(=X1)NR
23
‑
、
‑
CR
24
=N
‑
、
‑
CR
24
=N
‑
X2‑
和任选取代的三唑,其中X1和X2选自O、S和NR
23
,其中R
23
和R
24
独立地选自H、C
(1
‑
3)
‑
烷基(例如甲基)和取代的C
(1
‑
3)
‑
烷基。35.根据权利要求34所述的化合物,其中L1是:或者36.根据权利要求34所述的化合物,其中L1是:或者37.根据权利要求34所述的化合物,其中L1选自:
38.根据权利要求34至37中任一项所述的化合物,其中r为0。39.根据权利要求34至37中任一项所述的化合物,其中r为1且Z
11
选自
‑
O
‑
、
‑
NR
23
‑
、
‑
NR
23
CO
‑
、CONR
23
‑
、
‑
NR
23
CO2‑
、
‑
OCONR
23
‑
、
‑
NR
23
C(=X1)NR
23
‑
、
‑
CR
24
=N
‑
和
‑
CR
24
=N
‑
X2‑
;其中X1和X2选自O、S和NR
23
,并且每个R
23
和R
24
独立地选自H、C
(1
‑
3)
‑
烷基(例如甲基)和取代的C
(1
‑
3)
‑
烷基。40.根据权利要求34至37中任一项所述的化合物,其中r为1且Z
11
为其中:X1是O或S;t为0或1;和每个R
23
独立地选自H、C
(1
‑
3)
‑
烷基(例如甲基)和取代的C
(1
‑
3)
‑
烷基。41.根据权利要求40所述的化合物,其中Z
11
是
‑
NHC(=X1)NH
‑
,其中X1是O或S。42.根据权利要求34至37中任一项所述的化合物,其中r为1且Z
11
为三唑。43.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物,其中Y选自小分子、染料、荧光团、单糖、二糖、三糖和化学选择性连接基团或其前体。44.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物,其中Y是生物分子。45.根据权利要求44所述的化合物,其中所述生物分子选自肽、蛋白质、多核苷酸、多糖、糖蛋白、脂质、酶、抗体和抗体片段。46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物,其中Y是特异性结合靶蛋白的部分。47.根据权利要求46所述的化合物,其中所述靶蛋白是膜结合蛋白。48.根据权利要求46所述的化合物,其中所述靶蛋白是细胞外蛋白。49.根据权利要求46至49中任一项所述的化合物,其中Y选自抗体、抗体片段(例如,抗体的抗原结合片段)、嵌合融合蛋白、工程化蛋白质结构域、靶蛋白的D
‑
蛋白结合物、适体、肽、酶底物和小分子抑制剂或配体。50.根据权利要求49所述的化合物,其中Y是特异性结合靶蛋白的抗体或抗体片段,并且所述化合物具有式(Va):或其药学上可接受的盐,其中:n为1至20;m为1至80的平均载荷;Ab是特异性结合靶蛋白的抗体或抗体片段;和Z是由化学选择性连接基团与Ab的相容基团共价连接产生的残留部分。51.根据权利要求49所述的化合物,其中Y是靶蛋白的小分子抑制剂或配体。52.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物,其中所述亲水性头部基团W选自OH、
–
CR2R2OH、
–
OP=O(OH)2、
–
SP=O(OH)2、
–
NR3P=O(OH)2、
–
OP=O(SH)(OH)、
–
SP=O(SH)(OH)、
–
OP=S(OH)2、
–
OP=O(N(R3)2)(OH)、
–
OP=O(R3)(OH)、
–
P=O(OH)2、
–
P=S(OH)2、
–
P=O(SH)(OH)、
–
P=S(SH)(OH)、P(=O)R1OH、
‑
PH(=O)OH、
–
(CR2R2)
‑
P=O(OH)2、
–
SO2OH(即
–
SO3H)、
–
S(O)OH、
–
OSO2OH、
–
COOH、
–
CN、
‑
CONH2、
–
CONHR3、
–
CONR3R4、
–
CONH(OH)、
–
CONH(OR3)、
–
CONHSO2R3、
–
CONHSO2NR3R4、
–
CH(COOH)2、
–
CR1R2COOH、
–
SO2R3,
–
SOR3R4、
–
SO2NH2、
–
SO2NHR3、
–
SO2NR3R4、
–
SO2NHCOR3、
–
NHCOR3、
‑
NHC(O)CO2H、
–
NHSO2NHR3、
‑
NHC(O)NHS(O)2R3、
–
NHSO2R3、
–
NHSO3H、H、或其盐,其中:R1和R2独立地为氢、SR3、卤基或CN,并且R3和R4独立地为H、C1‑6烷基或取代的C1‑6烷基(例如
‑
CF3或
‑
CH2CF3);A、B和C各自独立地为CH或N;和D各自独立地是O或S。53.根据权利要求52所述的化合物,其中W选自
–
P=O(OH)2、
–
SO3H、
–
COOH和
–
CH(COOH)2或其盐。54.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物,其中:Z1是
‑
(CH2)
j
‑
或
‑
(C(R
22
)2)
j
‑
,其中每个R
22
独立地选自H、卤素(例如F)和任选取代的(C1‑
C6)烷基;和j是1到3。55.根据权利要求1至53中任一项所述的化合物,其中Z1是
‑
CH=CH
‑
。56.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物,其中Z2是O或S。57.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物,其中Z2是
‑
NR
21
‑
。58.根据权利要求1至55中任一项...
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