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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
0、2.
技术介绍
1、许多治疗剂发挥作用是通过结合靶蛋白质上的重要功能位点,从而调节该蛋白质的活性,或者通过招募免疫效应子(与许多单克隆抗体药物一样)以作用于靶蛋白质。然而,存在尚未开发的医学上重要的被认为是“无成药性的”人类蛋白质库,因为这些蛋白质不容易接受目前可用的治疗靶向方法。因此,需要可以靶向更广泛的蛋白质的疗法。
2、无唾液酸糖蛋白质受体(asgpr),也称为ashwell morell受体,是主要在肝细胞中发现的跨膜糖蛋白质受体,其通过介导具有裸露的末端半乳糖或n-乙酰基半乳糖胺(galnac)残基的糖蛋白质的胞吞作用和溶酶体降解而在血清糖蛋白质稳态方面发挥重要作用。asgpr在内涵体和细胞表面之间循环。
3、提供与细胞表面asgpr结合然后跨细胞膜转运的替代配体是非常令人感兴趣的。
4、3.
技术实现思路
5、本公开提供了一类包含特异性地结合到细胞表面无唾液酸糖蛋白质受体(asgpr)的配体部分的化合物。细胞表面asgpr结合化合物可以触发受体将结合的化合物内化到细胞中。本公开的配体部分可以与多种感兴趣的部分连接,而不影响与细胞表面asgpr的特异性结合以及细胞表面受体asgpr的功能。还提供了作为与诸如抗体的生物分子连接的配体部分的缀合物的化合物,该缀合物可以利用细胞途径来从细胞表面或从细胞外环境中去除特定的感兴趣的蛋白质。例如,本文所述的缀合物可以隔离和/或降解细胞溶酶体中的感兴趣的靶分子。本文还提供了包含此类缀合物的组合物和使用缀合物靶向感
技术实现思路
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1.一种式(I)的细胞表面ASGPR结合化合物:
2.如权利要求1所述的化合物,其中每个X独立地具有下式之一:
3.如权利要求2所述的化合物,其中Z1是Z11-Ar,其中Ar是任选取代的杂芳基或任选取代的芳基。
4.如权利要求3所述的化合物,其中:
5.如权利要求4所述的化合物,其中Z1是-C(R22)2-三唑-。
6.如权利要求5所述的化合物,其中Z1是
7.如权利要求2所述的化合物,其中Z1是单环的5元或6元杂芳基或芳基。
8.如权利要求7所述的化合物,其中Z1是
9.如权利要求2所述的化合物,其中Z1选自-O-、-S-、-C(R22)2-、-NR21-、-CONR21-和
10.如权利要求9所述的化合物,其中Z1是-S-。
11.如权利要求9所述的化合物,其中Z1是-O-。
12.如权利要求9所述的化合物,其中Z1是-CH2-。
13.如权利要求2至12中任一项所述的化合物,其中n是1,并且L包含具有经由Z1将X共价连接至Y的20个
14.如权利要求13所述的化合物,其中L包含20至100个连续原子的主链。
15.如权利要求13或14所述的化合物,其中L包含25个或更多个连续原子的主链。
16.如权利要求15所述的化合物,其中L包含30个或更多个连续原子的主链。
17.如权利要求2至12中任一项所述的化合物,其中n是2或更大,并且L是经由所述连接部分Z1将2个或更多个X部分共价连接至Y的支链接头。
18.如权利要求17所述的化合物,其中L的每个分支包含14个或更多个连续原子的直链接头,以经由Z1将每个X部分共价连接至所述接头L的支化点。
19.如权利要求18所述的化合物,其中L的每个分支包含14至50个连续原子的直链接头。
20.如权利要求18或19所述的化合物,其中L的每个分支包含20个或更多个连续原子的直链接头。
21.如权利要求17至20中任一项所述的化合物,其中n是2。
22.如权利要求17至20中任一项所述的化合物,其中n是3。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物,其中L具有式(II):
24.如权利要求23所述的化合物,其中L1至L3各自独立地包含一个或多个独立地选自以下的连接部分:–C1-20-亚烷基–、–NHCO-C1-6-亚烷基–、–CONH-C1-6-亚烷基–、–NH C1-6-亚烷基–、–NHCONH-C1-6-亚烷基–、–NHCSNH-C1-6-亚烷基–、–C1-6-亚烷基–NHCO-、–C1-6-亚烷基–CONH-、–C1-6-亚烷基–NH-、–C1-6-亚烷基–NHCONH-、–C1-6-亚烷基–NHCSNH-、-O(CH2)p–、–(OCH2CH2)p–、–NHCO–、–CONH–、–NHSO2–、–SO2NH–、–CO–、–SO2–、–O–、–S–、吡咯烷-2,5-二酮、1,2,3-三唑、–NH–和–NMe–,其中每个p独立地是1至50。
25.如权利要求23或24所述的化合物,其中L包含重复的乙二醇部分。
26.如权利要求25所述的化合物,其中L包含1至25个乙二醇部分。
27.如权利要求23至26中任一项所述的化合物,其中L包含一个或多个1,2,3-三唑连接部分。
28.如权利要求27所述的化合物,其中L包含一个或多个选自以下结构的1,2,3-三唑部分:
29.如权利要求23至28中任一项所述的化合物,其中n是1。
30.如权利要求23至28中任一项所述的化合物,其中n是2或更大。
31.如权利要求30所述的化合物,其中L2选自:
32.如权利要求23至31中任一项所述的化合物,其中L1-L2包含介于X和支化原子之间的14个或更多个连续原子的主链。
33.如权利要求23至32中任一项所述的化合物,其中L3包含10至80个连续原子的主链。
34.如权利要求33所述的化合物,其中L3包含选自(C10-C20-亚烷基或–(OCH2CH2)p–的连接部分,其中p是1至25。
35.如权利要求23至34中任一项所述的化合物,其中式(II)的所述接头包含20至100个连续原子。
36.如权利要求35所述的化合物,其中式(II)的所述接头包含25个或更多个连续原子。
37.如权利要求33所述的化合物,其中式(II)的所述接头包...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的细胞表面asgpr结合化合物:
2.如权利要求1所述的化合物,其中每个x独立地具有下式之一:
3.如权利要求2所述的化合物,其中z1是z11-ar,其中ar是任选取代的杂芳基或任选取代的芳基。
4.如权利要求3所述的化合物,其中:
5.如权利要求4所述的化合物,其中z1是-c(r22)2-三唑-。
6.如权利要求5所述的化合物,其中z1是
7.如权利要求2所述的化合物,其中z1是单环的5元或6元杂芳基或芳基。
8.如权利要求7所述的化合物,其中z1是
9.如权利要求2所述的化合物,其中z1选自-o-、-s-、-c(r22)2-、-nr21-、-conr21-和
10.如权利要求9所述的化合物,其中z1是-s-。
11.如权利要求9所述的化合物,其中z1是-o-。
12.如权利要求9所述的化合物,其中z1是-ch2-。
13.如权利要求2至12中任一项所述的化合物,其中n是1,并且l包含具有经由z1将x共价连接至y的20个或更多个连续原子的主链的直链接头。
14.如权利要求13所述的化合物,其中l包含20至100个连续原子的主链。
15.如权利要求13或14所述的化合物,其中l包含25个或更多个连续原子的主链。
16.如权利要求15所述的化合物,其中l包含30个或更多个连续原子的主链。
17.如权利要求2至12中任一项所述的化合物,其中n是2或更大,并且l是经由所述连接部分z1将2个或更多个x部分共价连接至y的支链接头。
18.如权利要求17所述的化合物,其中l的每个分支包含14个或更多个连续原子的直链接头,以经由z1将每个x部分共价连接至所述接头l的支化点。
19.如权利要求18所述的化合物,其中l的每个分支包含14至50个连续原子的直链接头。
20.如权利要求18或19所述的化合物,其中l的每个分支包含20个或更多个连续原子的直链接头。
21.如权利要求17至20中任一项所述的化合物,其中n是2。
22.如权利要求17至20中任一项所述的化合物,其中n是3。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物,其中l具有式(ii):
24.如权利要求23所述的化合物,其中l1至l3各自独立地包含一个或多个独立地选自以下的连接部分:–c1-20-亚烷基–、–nhco-c1-6-亚烷基–、–conh-c1-6-亚烷基–、–nh c1-6-亚烷基–、–nhconh-c1-6-亚烷基–、–nhcsnh-c1-6-亚烷基–、–c1-6-亚烷基–nhco-、–c1-6-亚烷基–conh-、–c1-6-亚烷基–nh-、–c1-6-亚烷基–nhconh-、–c1-6-亚烷基–nhcsnh-、-o(ch2)p–、–(och2ch2)p–、–nhco–、–conh–、–nhso2–、–so2nh–、–co–、–so2–、–o–、–s–、吡咯烷-2,5-二酮、1,2,3-三唑、–nh–和–nme–,其中每个p独立地是1至50。
25.如权利要求23或24所述的化合物,其中l包含重复的乙二醇部分。
26.如权利要求25所述的化合物,其中l包含1至25个乙二醇部分。
27.如权利要求23至26中任一项所述的化合物,其中l包含一个或多个1,2,3-三唑连接部分。
28.如权利要求27所述的化合物,其中l包含一个或多个选自以下结构的1,2,3-三唑部分:
29.如权利要求23至28中任一项所述的化合物,其中n是1。
30.如权利要求23至28中任一项所述的化合物,其中n是2或更大。
31.如权利要求30所述的化合物,其中l2选自:
32.如权利要求23至31中任一项所述的化合物,其中l1-l2包含介于x和支化原子之间的14个或更多个连续原子的主链。
33.如权利要求23至32中任一项所述的化合物,其中l3包含10至80个连续原子的主链。
34.如权利要求33所述的化合物,其中l3包含选自(c10-c20-亚烷基或–(och2ch2)p–的连接部分,其中p是1至25。
35.如权利要求23至34中任一项所述的化合物,其中式(ii)的所述接头包含20至100个连续原子。
36.如权利要求35所述的化合物,其中式(ii)的所述接头包含25个或更多个连续原子。
37.如权利要求33所述的化合物,其中式(ii)的所述接头包含30个或更多个连续原子。
38.如权利要求23至37中任一项所述的化合物,其中-z1-l1-包含选自以下的基团:
39.如权利要求38所述的化合物,其中-z1-l-包含选自以下的基团:
40.如权利要求1所述的化合物,其中至少一个x具有(ic):
41.如权利要求40所述的化合物,其中z1选自-o-、-s-、-conr21-和任选取代的–(c(r22)2)q-杂芳基,其中q是0或1。
42.如权利要求41所述的化合物,其中z1是-o-。
43.如权利要求41所述的化合物,其中z1是任选取代的–(c(r22)2)q-三唑,其中q是0或1。
44.如权利要求43所述的化合物,其中z1是
45.如权利要求40至44中任一项所述的化合物,其中n是1,并且l包含具有20个或更多个连续原子的主链的直链接头以经由z1将x共价连接至y。
46.如权利要求37至41中任一项所述的化合物,其中n是2或更大,并且l是将2个或更多个x部分共价连接至y的支链接头,其中l的每个分支包含14个或更多个连续原子的直链接头以经由z1将每个x部分共价连接至所述接头l的支化点。
47.如权利要求1所述的化合物,其中至少一个x具有(id):
48.如权利要求47所述的化合物,其中z1选自任选取代的–(c(r22)2)q-杂芳基和其中q是0或1。
49.如权利要求48所述的化合物,其中z1是任选取代的–(c(r22)2)q-三唑,其中q是0或1。
50.如权利要求49所述的化合物,其中z1是
51.如权利要求47所述的化合物,其中z1是其中r23是h或c(1-3)-烷基。
52.如权利要求47所述的化合物,其中r3是h。
53.如权利要求52所述的化合物,其中式(id)具有式(ie):
54.如权利要求53所述的化合物,其中式(ie)具有式(if)-(ih)中的任一者:
55.如权利要求53或54所述的化合物,其中所述a环是5元或6元杂芳基。
56.如权利要求55所述的化合物,其中所述a环选自三唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、噻二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、噁二唑和呋喃。
57.如权利要求56所述的化合物,其中所述a环选自三唑、嘧啶和噻二唑。
58.具有式(ij)-(im)中的任一者的如权利要求54至57中任一项所述的化合物:
59.如权利要求58所述的化合物,其中z3选自-o-、-ch2o-、-och2-、任选取代的-oc...
【专利技术属性】
技术研发人员:B·B·布施,J·T·恩斯特,G·K·帕卡德,J·G·路易斯,E·D·图尔托,
申请(专利权)人:利西亚治疗公司,
类型:发明
国别省市:
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