重构脂质体安那霉素的方法以及应用技术

本发明专利技术涉及重构安那霉素的方法包括：将预温热的盐水添加至有安那霉素脂质体前体冻干物的一个或多个容器中，以形成浓度为0.5

【技术实现步骤摘要】
重构脂质体安那霉素的方法以及应用
本申请是申请日为2020年06月25日，国际申请号PCT/US2020/039621，国家申请号为202080048890.7，专利技术名称为“重构脂质体安那霉素的方法”的申请的分案申请。
[0001]本申请要求于2019年6月28日提交的美国临时申请号62/868,190的优先权权益，其披露内容通过引用特此并入，如同本文以其全文书写一样。
[0002]安那霉素(annamycin)是蒽结构家族的癌症化学治疗剂。由于其物理和药理学特性，已经描述了安那霉素组合物的剂型，其中将药物配制成脂质体(参见US 7,238,366)。已针对患有复发性难治性急性淋巴母细胞性白血病的成人患者(M.Wetzler等人,Clinical Lymphoma,Myeloma and Leukemia[临床淋巴瘤、骨髓瘤和白血病],13(4),430
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434 2013年8月)和在多柔比星抗性乳腺癌的治疗中(D.J.Booser等人,Cancer Chemother.Pharmacol[癌症化疗与药理学].50；6
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8,2002)描述了脂质体安那霉素的临床试验。
[0003]在药物递送系统中，期望能够产生具有一致纯度和质量的药物配制品，以确保施用正确的剂量，从而提供最有效的治疗，同时避免由杂质引起的不期望的副作用。此外，维护不良或配制不当的药物材料可能在施用前被分解，导致其无效，从而浪费昂贵的活性药物成分。监管标准还必须按照标签上指定的程序提供一致水平的药物纯度和药物量。
[0004]安那霉素由于其固有的物理特性以及母体药物和脂质体配制品两者在某些条件下固有的不稳定性，给配制带来特别困难的挑战。因此，找到能确保纯度并避免分解的用于制备脂质体安那霉素剂型的一致方法将是有利的。

技术实现思路

[0005]提供了重构安那霉素脂质体前体冻干物以形成脂质体安那霉素悬浮液的方法。
[0006]还提供了重构安那霉素的方法，该方法包括：将预温热的盐水添加至有安那霉素脂质体前体冻干物的一个或多个容器中，以形成浓度为约0.5
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1.5mg/mL的悬浮的脂质体安那霉素；将所述一个或多个容器维持在24℃
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45℃；用预温热的盐水稀释所述悬浮的脂质体安那霉素，以提供盐水中浓度为约0.5
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1.5mg/mL的脂质体安那霉素；以及在稀释期间和稀释后，将有悬浮的脂质体安那霉素的所述一个或多个容器和所述稀释的脂质体安那霉素维持在24℃
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45℃。
[0007]还提供了制备有效剂量的安那霉素的重构的脂质体配制品的方法，该方法包括：在烘箱或袋式加温器(bag warmer)中，在37℃
±
4℃，将各自含有盐水(约)0.9％水性注射USP氯化钠的注射器和非PVC IV袋温热至少约3个小时，其中注射器中盐水的体积等于待重构的安那霉素脂质体前体冻干物的重量，该体积以mL计，该重量以mg计，并且所述IV袋中盐水的体积等于所有注射器中盐水的总量，并且所述IV袋的容积足够容纳用于稀释脂质体安那霉素的总剂量的盐水和脂质体安
那霉素的总体积；从冰箱中取出足够数量的含有安那霉素脂质体前体冻干物的小瓶以提供所需的安那霉素总剂量，并使这些小瓶在室温静置30分钟至2小时；剧烈摇动每个有安那霉素脂质体前体冻干物的小瓶以打碎任何干饼；从充气注射器(air filled syringe)向每个小瓶中注入空气，直到每个小瓶中的压力均衡为止；将在烘箱内保持在37℃
±
4℃的注射器中的37℃
±
4℃盐水体积添加到小瓶中，该小瓶含有重量当量小瓶的安那霉素脂质体前体冻干物，使得最终的安那霉素浓度为约1mg/mL，并且在整个添加盐水过程中保持负压；立即用手剧烈来回摇动该小瓶15秒，然后将该小瓶放入可重新密封的聚乙烯储存袋中；重复以下项：添加盐水，摇动小瓶，并且将该小瓶放入储存袋中，直到将安那霉素总剂量所需的所有小瓶都同样制备好为止；第二次摇动所有小瓶，每次摇动2
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4个，持续1
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2分钟；将有重构的脂质体安那霉素的所有小瓶储存在37℃
±
4℃直至准备稀释，其持续30分钟至1小时；从37℃
±
4℃的储存中取出有重构的脂质体安那霉素的小瓶，一次取出不超过两个，然后将每个小瓶轻轻颠倒一次，从小瓶中取出无泡沫的悬浮液，同时在整个悬浮液取出过程中维持负压；将取出的重构的脂质体安那霉素的无泡沫的悬浮液缓慢引入有盐水的预温热的非PVC IV袋中，其如上所述进行制备，并对第二个小瓶重复此过程；重复以下步骤：取出小瓶，取出悬浮液，并且将该悬浮液引入预温热的IV袋中直到将安那霉素总剂量所需的有重构的脂质体安那霉素的所有小瓶都引入非PVC IV袋中，提供含有浓度为约0.5mg/mL的最终重构的脂质体安那霉素的IV袋；以及通过轻轻颠倒容器数次且不产生泡沫，搅动该IV袋中的盐水和重构的脂质体安那霉素。
[0008]还提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效剂量的稀释的脂质体安那霉素，其通过以下制备：将预温热的盐水添加至有安那霉素脂质体前体冻干物的一个或多个容器中，以形成浓度为约0.5
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1.5mg/mL的脂质体安那霉素悬浮液；将所述一个或多个容器维持在24℃
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45℃；用预温热的盐水稀释所述悬浮的脂质体安那霉素，以提供盐水中浓度为约0.3
‑
0.7mg/mL的脂质体安那霉素；以及在稀释期间和稀释后，将有悬浮的脂质体安那霉素的所述一个或多个容器和所述稀释的脂质体安那霉素维持在24℃
‑
45℃。
[0009]还提供了根据上述方法制备的稀释的重构的脂质体安那霉素在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
[0010]还提供了根据上述方法制备的稀释的重构的脂质体安那霉素，用于在治疗癌症中使用。
附图说明
[0011]图1.举例说明从安那霉素脂质体前体冻干物重构脂质体安那霉素的方法的示意图。
[0012]图2.20℃
‑
25℃样品的直方图结果覆盖图。
[0013]图3.28℃
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42℃样品的直方图结果覆盖图。
[0014]图4.20℃
‑
42℃样品的直方图结果覆盖图。
具体实施方式
[0016]提供了制备具有改善的稳定性和高纯度的脂质体安那霉素的配制品的方法。定义
[0017]除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有本专利技术所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
[0018]如本文所用，以下术语具有如下定义的含义。
[0019]术语“安那霉素”意指化合物(7S,9S)
‑7‑
(((2R,3R,4R,5R,6S)
‑
4,5
‑
二羟基
‑3‑
碘
‑6‑
甲基四氢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种重构安那霉素的方法，该方法包括：将预温热的盐水添加至有安那霉素脂质体前体冻干物的一个或多个容器中，以形成浓度为0.5
‑
1.5mg/mL的悬浮的脂质体安那霉素；将所述一个或多个容器维持在24℃
‑
50℃；用预温热的盐水稀释所述悬浮的脂质体安那霉素，以提供盐水中浓度为0.3
‑
0.7mg/mL的稀释的脂质体安那霉素；在稀释期间和稀释后，将有悬浮的脂质体安那霉素的所述一个或多个容器和所述稀释的脂质体安那霉素维持在24℃
‑
50℃；并且所述有冻干的安那霉素的容器是在添加预温热的盐水以允许充分混合以形成脂质体之后顶部空间为至少4mL的小瓶。2.如权利要求1所述的方法，其中所述悬浮的脂质体安那霉素的浓度为约1mg/mL。3.如权利要求1或2所述的方法，其中该稀释的脂质体安那霉素的总重量等于所需的有效剂量。4.如权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中该悬浮的脂质体安那霉素通过将其添加到预温热的含盐水的IV袋中进行稀释。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中该预温热的盐水的温度为30℃
‑
45℃。6.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中在稀释前、稀释期间和稀释后，将该悬浮的脂质体安那霉素的温度维持在37℃
±
4℃的温度下。7.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中该稀释的脂质体安那霉素的浓度为约0.5mg/mL。8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中将脂质体安那霉素的悬浮液维持在37℃或接近37℃，并且将该稀释的脂质体安那霉素维持在37℃或接近37℃。9.一种制备有效剂量的安那霉素的重构的脂质体配制品的方法，该方法包括：在烘箱或袋式加温器中，在37℃
±
4℃，将各自含有盐水0.9％水性注射USP氯化钠的注射器和非PVCIV袋温热至少3个小时，其中注射器中盐水的体积等于待重构的安那霉素脂质体前体冻干物的重量，该体积以mL计，该重量以mg计，并且所述IV袋中盐水的体积等于所有注射器中盐水的总量，并且所述IV袋的容积足够容纳用于稀释脂质体安那霉素的总剂量的盐水和脂质体安那霉素的总体积；从冰箱中取出足够数量的含有安那霉素脂质体前体冻干物的小瓶以提供所需的安那霉素总剂量，并使这些小瓶在室温静置30分钟至2小时；所述有冻干的安那霉素的容器是在添加预温热的盐水以允许充分混合以形成脂质体之后顶部空...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：莫勒库林生物科技公司，
类型：发明
国别省市：