一种β-半乳糖苷酶活化的ABT-263前药及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种β

【技术实现步骤摘要】
一种
β
‑
半乳糖苷酶活化的ABT
‑
263前药及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物制剂前药设计领域，涉及β
‑
半乳糖苷酶活化的那维妥拉(Navitoclax)即ABT
‑
263前药及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]细胞衰老是指细胞进入稳定的周期停滞状态，其主要由损伤性刺激引起，包括端粒缩短、DNA损伤以及致癌信号转导等。细胞衰老的典型特征包括细胞周期停滞(上调p21、p16等细胞周期抑制剂)、氧化损伤(活性氧ROS水平升高)、抗凋亡(抗凋亡蛋白BCL
‑
2家族表达上调)、代谢变化(衰老相关的β
‑
半乳糖苷酶(SA
‑
β
‑
gal)累积)、细胞形态增大、异染色质聚集(SAHF)和衰老相关的分泌表型(SASP)。
[0003]细胞衰老不是一个静态的细胞终点，它是与组织修复、癌症、年龄相关疾病等都有紧密联系的一系列动态过程。其中，SASP是衰老细胞发挥其多效性生物学功能的主要机制。SASP作为细胞损伤应激反应的结果，在病理的早期阶段会激活免疫系统、招募免疫细胞，从而清除受损伤的细胞实现组织修复，对人体是有益的。然而，随着年龄的增加及损伤的持续存在，“衰老
‑
清除
‑
再生”过程不能完全进行，导致衰老细胞由于无法被及时清除而长期积累。一方面，衰老细胞占据原来正常细胞的位置影响细胞再生；另一方面，衰老细胞不断分泌SASP影响周围的细胞、组织，形成慢性炎症甚至促进组织退化和恶性转化，参与癌症及特发性肺纤维化(IPF)、糖尿病、动脉粥样硬化、关节炎、骨质疏松等多种与年龄相关的疾病。
[0004]由于衰老细胞需要数周到数月的时间才能重新积累且不会分裂，抗衰老药物即使只消除30％的衰老细胞也足以缓解功能障碍，对于目前尚缺乏有效的治疗手段的疾病具有深远意义。BCL
‑
2与BCL
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xL、BCL
‑
W等同属BCL
‑
2蛋白家族，具有抑制细胞凋亡的作用。BCL
‑
2抑制剂通过诱导细胞凋亡实现对衰老细胞选择性清除。那维妥拉(ABT
‑
263)是抗凋亡蛋白BCL2、BCL
‑
xL抑制剂，有研究表明其通过清除由于辐照而产生的衰老上皮细胞缓解了小鼠的肺纤维化，并能够清除骨髓和肌肉中的衰老干细胞恢复干细胞功能。然而，ABT
‑
263对中性粒细胞及血小板有毒副作用，在二期临床研究中出现严重的血小板毒性，致使其进一步的临床研究受到限制。因此利用前药策略开发ABT
‑
263前体药物，期望能够降低毒副作用，提高其对衰老细胞的选择性尤为急切。

技术实现思路

[0005]细胞衰老与癌症以及IPF等多种疾病密切相关，因此对衰老细胞靶向清除的研究具有重要意义。本专利技术的目的是为了克服临床现有抗衰老药物Navitoclax(ABT
‑
263)血小板毒性大的缺陷而提出的一种β
‑
半乳糖苷酶活化的ABT
‑
263前药及其制备方法与应用。将β
‑
半乳糖苷酶活化连接子与ABT
‑
263通过季铵盐键连接构建前药体系。该类前药进入衰老细胞后，可以被衰老相关的β
‑
半乳糖苷酶激活，释放出药物ABT
‑
263，有效杀伤不同类型的衰老细胞；同时由于正常细胞中β
‑
半乳糖苷酶活性较低，前药不被激活，大大降低血小板毒性，提高ABT
‑
263对衰老细胞的选择性。
[0006]本专利技术的第二个目的在于提供上述ABT
‑
263前药的合成方法。
[0007]本专利技术的第三个目的是提供上述ABT
‑
263前药在药物制剂中的应用。
[0008]本专利技术通过以下技术方案实现上述目的：
[0009]本专利技术所述的ABT
‑
263前药及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型体或异构体，结构如通式I所示：
[0010][0011]其中，R1独立选自H，NO2，NHCO
‑
R2或CON
‑
R2。
[0012]R2独立包括马来酰亚胺且由以下结构表示：
[0013][0014]X包括CF3COO
‑
，Cl
‑
，Br
‑
或I
‑
。
[0015]进一步地，本专利技术ABT
‑
263前药优选结构如下：
[0016][0017]其中，R1为H或NO2；X为Br
‑
。
[0018]一种上述前药的制备方法，制备反应过程如下式所示：
[0019][0020]反应步骤包括：
[0021]a)化合物1和化合物ABT
‑
263溶于有机溶剂，加热的条件下反应生成季铵盐II；化合物1和ABT
‑
263投料摩尔比为1：0.5～1；有机溶剂为N，N
‑
二甲基甲酰胺或乙腈，或2
‑
丁酮，或甲苯或数种混合；反应温度为40
‑
80℃；反应时间为12
‑
48小时；
[0022]b)化合物II溶于有机溶剂中，加入碱脱去乙酰基保护，制得通式I。所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃及水中的一种或数种混合；所述碱为氨水、三乙胺、甲醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠及氢氧化钾中的一种或数种混合。
[0023]一种药物组合物，包括所述β
‑
半乳糖苷酶活化ABT
‑
263前药及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型体或异构体和药学上可接受的载体。
[0024]一种所述β
‑
半乳糖苷酶活化ABT
‑
263前药及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型体或异构体和药学上可接受的载体。
[0025]一种所述β
‑
半乳糖苷酶活化ABT
‑
263前药及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型体或异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0026]一种所述β
‑
半乳糖苷酶活化ABT
‑
263前药及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型体或异构体在制备治疗特发性肺纤维化药物中的应用。
[0027]一种所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0028]一种所述的药物组合物在制备治疗特发性肺纤维化药物中的应用。
[0029]本专利技术具有以下有益效果：
[0030]本专利技术合成一系列ABT
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263前药，将β
‑
半乳糖苷酶活化连接子与ABT
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种β
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半乳糖苷酶活化的ABT
‑
263前药，具有通式I所示结构及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型体或异构体：其中，R1独立选自H、NO2、NHCO
‑
R2或CON
‑
R2；R2独立包括马来酰亚胺且由以下结构表示：X包括CF3COO
‑
、Gl
‑
、Br
‑
或I
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。2.一种权利要求1所述的通式I所示的β
‑
半乳糖苷酶活化的ABT
‑
263前药及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体或异构体，选自：其中，R1独立选自H或NO2；X包括Br
‑
。3.一种权利要求1所述的β
‑
半乳糖苷酶活化的ABT
‑
263前药的制备方法，其特征在于，该方法制备反应过程如下式所示：
反应步骤包括：a)化合物1和化合物ABT
‑
263溶于有机溶剂，加热的条件下反应生成季铵盐II；化合物1和ABT
‑
263投料摩尔比为1∶0.5～1；有机溶剂为N，N

【专利技术属性】
技术研发人员：吕伟，李佳，王磊，臧奕，杨青，唐弼熙，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：