一种噁拉戈利中间体I的成盐方法及纯化方法技术

本发明专利技术提供了一种噁拉戈利中间体I的成盐方法和纯化方法。该方法使用特定的酸和溶剂种类，更利于环保、且收率纯度较高。且收率纯度较高。且收率纯度较高。

【技术实现步骤摘要】
一种噁拉戈利中间体I的成盐方法及纯化方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体的制备方法、纯化方法领域。

技术介绍

[0002]噁拉戈利是一种GnRH受体拮抗剂，通过与脑垂体中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导，可治疗与子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛。
[0003](R)
‑3‑
(2
‑
氨基
‑2‑
苯乙基)
‑5‑
(2
‑
氟
‑3‑
甲氧基苯基)
‑1‑
(2
‑
氟
‑6‑
(三氟甲基)苄基)
‑6‑
甲基嘧啶
‑
2,4(1H，3H)
‑
二酮(中间体I)，是制备噁拉戈利和噁拉戈利钠的关键中间体，该化合物熔点较低，常温下易于氧化，在大多数有机溶剂中均有较好的溶解性。因此在分离和储存过程中有很大的困难。
[0004][0005]现有技术中，公开的中间体I的纯化方法，涉及柠檬酸、扁桃酸、对甲苯磺酸等在良性溶剂条件下成盐反应后，再加入不良溶剂析晶；然后通过碱化、萃取的方法对中间体I进行纯化。现有技术中多使用卤代烷类溶剂，对环境不友好。同时，现有技术中使用到多种溶剂，容易导致溶剂残留；并且使用不同多相溶剂，操作繁琐，工艺复杂；另外，现有技术中的纯化方法工艺耐受性差，产品纯度波动较大。

技术实现思路

[0006]本专利技术希望提供一种更利于环保、收率纯度较高、工艺耐受性良好的中间体I的成盐方法和纯化方法。
[0007]具体地，本专利技术提供了一种噁拉戈利中间体I的成盐方法，它包括如下步骤：
[0008](1)噁拉戈利中间体I粗品，以2，6
‑
二羟基苯甲酸或2，5
‑
二羟基苯甲酸为酸，以C1
‑
C3醇类、乙腈或丙酮为溶剂，成盐反应；
[0009](2)降温析晶。
[0010]采用上述方法，在特定种类的酸和溶剂环境下，可以析出成盐固体，进而便于杂质分离，成盐收率可达50％以上，纯度在99％以上,工艺耐受性良好。在该方法下，不仅使用的溶剂环境友好程度更高，同时，也无需再使用第二溶剂对盐进行分离便可析出固体，溶剂种类减少，更便于对溶剂残留的控制，进一步保证了产品安全性；减少加入第二溶剂的操作，工艺简单，操作方便。
[0011]实验中也发现，采用醇类溶剂的成盐效果更好，成盐收率更是高达90％以上，因
此，本专利技术进一步将溶剂选自C1
‑
C3醇类。
[0012]其中，所述C1
‑
C3醇类溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇。
[0013]现有技术中通常使用卤代烷类作为溶剂，并加入不良溶剂析晶，采用极性亲水溶剂如醇类无法析出固体或产品收率性状较差，不能获得高收率、高纯度的中间体I盐类化合物固体，导致最终纯化效果不佳。令人意想不到的是，本专利技术使用极性亲水溶剂如醇类、酮类等作为溶剂，无需加入不良溶剂，即可以有效高收率获得高纯度的成盐固体，这与本专利技术使用的酸的种类密不可分。
[0014]溶剂的用量以满足成盐反应为主，例如噁拉戈利中间体I粗品与C1
‑
C3醇类溶剂的质量体积比可以为1：1～1：10，当然，若考虑到后续便于析晶操作，亦可以选自1：3～1：10，进一步可选自1:3～1:5；本专利技术某些实施方案中，溶剂容量可选择1:2，1:3，1:4，1:5，1:7，1:10。
[0015]本专利技术中酸的用量可以以能够完全发生成盐反应的量为主，例如，相对于中间体I粗品投料量，可选自0.9当量以上；所述酸也可以过量使用，例如选自1.0当量～4当量，收率、纯度，均无明显变化，尤其是纯度基本无变化；进一步可选自1.1当量～4当量。本专利技术某些实施方案中，酸当量可选择0.9当量，1.0当量，1.1当量，2当量，3当量，4当量等。
[0016]本专利技术中，步骤(1)的成盐反应可以在常温下进行，也可以是在加热条件下进行，加热温度不超过溶剂的沸点。
[0017]本专利技术中，步骤(2)中的温度低于步骤(1)中的反应温度，便于晶体析出。
[0018]本专利技术中步骤(2)的温度可以选自0～30℃，若步骤(1)是在常温等较低温度下反应，则步骤(2)温度可以选自0
‑
15℃，本专利技术中以10
‑
15℃为佳。
[0019]本专利技术中步骤(2)的析晶时间可以为5～20h，进一步可以选择10h～20h，更进一步可选择10～15h。本专利技术中某些实施方案中，步骤(2)析晶时间为15h。
[0020]本专利技术成盐方法中，还包括固液分离或/和干燥。
[0021]凡是可以将成盐固体与溶剂分离的方法均可使用，例如过滤、离心等等，当然，亦可直接对溶剂进行干燥，从而达到固液分离的目的。若采用过滤、离心等方法，后续还需要进行干燥，以便进行下一步纯化。
[0022]本专利技术还提供了一种噁拉戈利中间体I的纯化方法，它包括：
[0023]A、前述的成盐方法；
[0024]B、纯化。
[0025]采用本专利技术纯化方法，可以得到高纯度的中间体I，并能够保证高收率。
[0026]步骤B所述纯化，主要包括将盐进行碱化、萃取除杂工艺。
[0027]其中，步骤B包括：
[0028]将步骤A所得固体溶于脂类溶剂，加入氢氧化钠调节pH至碱性，萃取分层除去有机酸，得到有机层，除去溶剂得到纯品。
[0029]碱性条件pH，以盐与碱发生反应并完全转化回中间体I为目的进行调节。
[0030]所用脂类溶剂，主要包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等等，用于溶解成盐固体以及碱化后的萃取。
[0031]本专利技术还提供了一种噁拉戈利钠的制备方法，该方法中，噁拉戈利钠的中间体I采用上述纯化获得。
附图说明
[0032]附图1实施例1盐图谱
[0033]附图2实施例1游离碱图谱
[0034]附图3实施例6盐图谱
[0035]附图4实施例9盐图谱
[0036]附图5对比例2盐图谱
[0037]附图6中间体I粗品图谱
具体实施方式
[0038]实施例1
[0039]a.将中间体I粗品10g(纯度81.6％)溶于30ml甲醇中后将2，6
‑
二羟基苯甲酸的甲醇溶液(3.1g/10ml)加入其中，加毕，降温至10～15℃搅拌析晶15h。过滤，滤饼5ml甲醇淋洗。滤饼于50℃减压干燥10h,得9.82g白色中间体I的盐精品，收率93.8％(按粗品折纯计算)，纯度99.7％，单杂均不超过0.1％；
[0040]b.再将前述中间体I盐加入50mL乙酸乙酯中，加入5％氢氧化钠溶液调pH至9～10，分层后用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，在40度下减压浓缩至干，得到7.62g精品中间体I，收率93.4％(按粗品折纯计算)，纯度99.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种噁拉戈利中间体I的成盐方法，其特征在于：它包括如下步骤：(1)噁拉戈利中间体I粗品，以2，6
‑
二羟基苯甲酸或2，5
‑
二羟基苯甲酸为酸，以C1
‑
C3醇类、乙腈或丙酮为溶剂，成盐反应；(2)降温析晶。2.根据权利要求1所述的成盐方法，其特征在于：所述溶剂选自C1
‑
C3醇类；进一步地，所述C1
‑
C3醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇；更进一步选自甲醇。3.根据权利要求1或2所述的成盐方法，其特征在于：噁拉戈利中间体I粗品与C1
‑
C3醇类溶剂的质量体积比为1：1～1：10；进一步选自：1：2～1：4。4.根据权利要求1所述的成盐方法，其特征在于：酸用量选自0.9eq以上；进一步选自1....

【专利技术属性】
技术研发人员：叶丁，李俊，杜海波，杜振军，黄浩喜，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：