miRNA-485抑制剂用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(als)的用途制造技术

本公开包括miRNA抑制剂用于治疗与SIRT1蛋白或SIRT1基因表达、PGC

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】miRNA
‑
485抑制剂用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(als)的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本PCT申请要求2020年2月7日提出申请的美国临时申请号62/971,771；2020年3月13日提出申请的美国临时申请号62/989,487；和2020年7月1日提出申请的美国临时申请号63/047,147的优先权权益，所述临时申请各自以引用的方式整体并入本文。
[0003]对经由EFS
‑
WEB以电子方式提交的序列表的引用
[0004]与本申请一起提交的以ASCII文本文件(名称：4366_021PC03_Seqlisting_ST25.txt；大小：264,015字节；和创建日期：2021年2月5日)以电子方式提交的序列表的内容以引用的方式整体并入本文。


[0005]本公开提供了miR
‑
485抑制剂(例如，编码包含至少一个miR
‑
485结合位点的核苷酸分子的多核苷酸)用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的用途。
[0006]专利技术背景
[0007]Sirtulin 1(也称为NAD依赖性脱乙酰酶长寿蛋白
‑
1(sirtuin
‑
1))是在人类中由SIRT1基因编码的酶。它属于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖性组蛋白脱乙酰酶家族并且可使多种底物脱乙酰化。Rahman，S.等人，Cell Communication and Signaling 9:11(2011)。因此，sirtulin 1已被描述为在广泛生理功能中发挥作用，包括控制基因表达、新陈代谢和衰老。而且，异常sirtulin活性与某些人类疾病(例如，神经变性疾病如ALS)相关。
[0008]肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，也称为运动神经元病(MND)或卢伽雷氏病(Lou Gehrig's disease)，是影响脑和脊髓中的神经细胞(特别是控制随意肌肉运动的那些)的进行性神经变性疾病。症状可包括肌肉僵硬、肌肉抽搐、由于肌肉大小减小所致的逐渐无力，以及最终丧失行走、用手、说话、吞咽和呼吸的能力。最近基于群体的研究表明，ALS影响全球每100,000人中介于4.1与8.4人之间。而且，平均而言，ALS患者在诊断后的预期寿命是约3至5年。ALS的确切原因尚不清楚，并且目前尚无治愈方法。目前可用的治疗(例如，机械通气、饲管、物理和言语治疗)仅解决潜在症状。因此，非常需要治疗ALS的新的且更有效的方法。

技术实现思路

[0009]本文提供了一种治疗有需要的受试者的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制miR
‑
485的化合物(miRNA抑制剂)。
[0010]在一些方面，所述miRNA抑制剂增加所述受试者中SIRT1蛋白和/或SIRT1基因的水平。在一些方面，所述受试者患有与SIRT1蛋白和/或SIRT1基因的水平降低相关的ALS。
[0011]在一些方面，所述miRNA抑制剂诱导自噬和/或治疗或预防炎症。
[0012]在一些方面，所述miRNA抑制剂增加所述受试者中CD36蛋白和/或CD36基因的水平。在一些方面，所述受试者患有与CD36蛋白和/或CD36基因的水平降低相关的ALS。
[0013]在一些方面，所述miRNA抑制剂增加所述受试者中PGC
‑
1α蛋白和/或PGC
‑
1α基因的
ID NO:22)、5'
‑
AGAGCCGUGUAUGAC
‑
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‑
GAGAGCCGUGUAUGAC
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GAGAGGAGAGCCGUGUAUGAC
‑
3'(SEQ ID NO:29)和5'
‑
AGAGAGGAGAGCCGUGUAUGAC
‑
3'(SEQ ID NO:30)。
[0020]在一些方面，所述miRNA抑制剂具有选自由以下组成的组的序列：5'
‑
TGTATGA
‑
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‑
GTGTATGA
‑
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CGTGTATGA
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‑
CCGTGTATGAC
‑
3'(SEQ本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制miR
‑
485的化合物(miRNA抑制剂)。2.如权利要求1所述的方法，其中所述miRNA抑制剂增加所述受试者中SIRT1蛋白和/或SIRT1基因的水平。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者患有与SIRT1蛋白和/或SIRT1基因的水平降低相关的ALS。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述miRNA抑制剂诱导自噬和/或治疗或预防炎症。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂增加所述受试者中CD36蛋白和/或CD36基因的水平。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与CD36蛋白和/或CD36基因的水平降低相关的ALS。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂增加所述受试者中PGC
‑
1α蛋白和/或PGC
‑
1α基因的水平。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与PGC
‑
1α蛋白和/或PGC
‑
1α基因的水平降低相关的ALS。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂增加所述受试者中NRG1蛋白和/或NRG1基因的水平。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与NRG1蛋白和/或NRG1基因的水平降低相关的ALS。11.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂增加所述受试者中STMN2蛋白和/或STMN2基因的水平。12.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与STMN2蛋白和/或STMN2基因的水平降低相关的ALS。13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂增加所述受试者中NRXN1蛋白和/或NRXN1基因的水平。14.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与NRXN1蛋白和/或NRXN1基因的水平降低相关的ALS。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂诱导神经发生。16.如权利要求15所述的方法，其中诱导神经发生包括神经干细胞和/或祖细胞的增殖、分化、迁移和/或存活增加。17.如权利要求15或16所述的方法，其中诱导神经发生包括神经干细胞和/或祖细胞的数量增加。18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中诱导神经发生包括轴突、树突和/或突触发育增加。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂诱导吞噬作用。20.一种治疗有需要的受试者中与异常SIRT1蛋白和/或SIRT1基因水平相关的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制miR
‑
485的化合物(miRNA抑制剂)，其中所述miRNA抑制剂增加所述SIRT1蛋白和/或SIRT1基因的水平。
21.一种治疗有需要的受试者中与异常CD36蛋白和/或CD36基因水平相关的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制miR
‑
485的化合物(miRNA抑制剂)，其中所述miRNA抑制剂增加所述CD36蛋白和/或CD36基因的水平。22.一种治疗有需要的受试者中与异常PGC
‑
1α蛋白和/或PGC
‑
1α基因水平相关的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制miR
‑
485的化合物(miRNA抑制剂)，其中所述miRNA抑制剂增加所述PGC
‑
1α蛋白和/或PGC
‑
1α基因的水平。23.一种治疗有需要的受试者中与异常NRG1蛋白和/或NRG1基因水平相关的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制miR
‑
485的化合物(miRNA抑制剂)，其中所述miRNA抑制剂增加所述NRG1蛋白和/或NRG1基因的水平。24.一种治疗有需要的受试者中与异常STMN2蛋白和/或STMN2基因水平相关的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制miR
‑
485的化合物(miRNA抑制剂)，其中所述miRNA抑制剂增加所述STMN2蛋白和/或STMN2基因的水平。25.一种治疗有需要的受试者中与异常NRXN1蛋白和/或NRXN1基因水平相关的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用抑制miR
‑
485的化合物(miRNA抑制剂)，其中所述miRNA抑制剂增加所述NRXN1蛋白和/或NRXN1基因的水平。26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂抑制miR485
‑
3p。27.如权利要求26所述的方法，其中所述miR485
‑
3p包含5'
‑
gucauacacggcucuccucucu
‑
3'(SEQ ID NO:1)。28.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂包含核苷酸序列，所述核苷酸序列包含5'
‑
UGUAUGA
‑
3'(SEQ ID NO:2)，并且其中所述miRNA抑制剂包含约6至约30个核苷酸的长度。29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂增加SIRT1、PGC
‑
1α、CD36、NRG1、STMN2和/或NRXN1基因的转录和/或SIRT1、PGC
‑
1α、CD36、NRG1、STMN2和/或NRXN1蛋白的表达。30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂在所述核苷酸序列的5'包含至少1个核苷酸、至少2个核苷酸、至少3个核苷酸、至少4个核苷酸、至少5个核苷酸、至少6个核苷酸、至少7个核苷酸、至少8个核苷酸、至少9个核苷酸、至少10个核苷酸、至少11个核苷酸、至少12个核苷酸、至少13个核苷酸、至少14个核苷酸、至少15个核苷酸、至少16个核苷酸、至少17个核苷酸、至少18个核苷酸、至少19个核苷酸或至少20个核苷酸。31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂在所述核苷酸序列的3'包含至少1个核苷酸、至少2个核苷酸、至少3个核苷酸、至少4个核苷酸、至少5个核苷酸、至少6个核苷酸、至少7个核苷酸、至少8个核苷酸、至少9个核苷酸、至少10个核苷酸、至少11个核苷酸、至少12个核苷酸、至少13个核苷酸、至少14个核苷酸、至少15个核苷酸、至少16个核苷酸、至少17个核苷酸、至少18个核苷酸、至少19个核苷酸或至少20个核苷酸。32.如权利要求1至26和29至31中任一项所述的方法，其中所述miRNA抑制剂具有选自由以下组成的组的序列：5'
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UGUAUGA
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【专利技术属性】
技术研发人员：柳金孝，赫韩硕，金大勋，闵贤洙，林云娜，
申请(专利权)人：生物欧赛加有限责任公司，
类型：发明
国别省市：