一种二丙基丙二酸二乙酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及化学制药领域，具体涉及一种二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，所述制备方法包括将丙二酸二乙酯、1

【技术实现步骤摘要】
一种二丙基丙二酸二乙酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学制药领域，具体涉及一种二丙基丙二酸二乙酯的制备方法。

技术介绍

[0002]丙戊酸钠是用于治疗癫痫的重要药物，丙戊酸钠可以提高脑内GABA(γ
‑
氨基丁酸)和多巴胺的浓度，同时促进血清素系统的代谢。据推测，该药物GABA浓度的上升是由于抑制了GABA
‑
t和SSA
‑
dh，同时激活了GAD。丙戊酸钠的作用机制尚未确立，但对神经传达物质的作用，通过抑制脑内系赋活显示非常有力的作用。公开文献报道，合成丙戊酸钠的主流路线以丙二酸二乙酯(1)为原料，在乙醇钠作用下与1
‑
溴丙烷反应生成二丙基丙二酸二乙酯(2)，接着在氢氧化钠溶液中水解后酸化，得到二丙基丙二酸，再在140～180℃下脱羧，得到丙戊酸(3)，再与氢氧化钠成盐得到丙戊酸钠。其中，二丙基丙二酸二乙酯(2)是合成丙戊酸钠的重要中间体。
[0003][0004]CN103183612A中记载了一种二丙基丙二酸二酯的制备方法，在醇溶剂中，在有机强碱，如甲醇钠、乙醇钠的条件下，以丙二酸二酯和1
‑
溴丙烷为原料制备二丙基丙二酸二酯，该制备过程耗时达7～9小时，需要2.5～5当量的碱和1
‑
卤代正丙烷(参见说明书，第6、7页，[0039]、[0055]段)。
[0005]专利技术人发现现有技术制备二丙基丙二酸二乙酯存在至少以下问题：
[0006]1、丙二酸二乙酯与溴丙烷反应过程中，生成大量的副产物溴化钠，以固体形式悬浮在反应体系中，影响反应进程。
[0007]2、需添加过量有机强碱和溴丙烷，如2.5～5当量，远大于理论需求量2.0当量，一方面增加了物料成本，另一方面溴丙烷是基因毒性物质，过量的溴丙烷残留在废液中对环境造成污染。
[0008]3、引入第二个正丙基时较困难，导致部分中间态产物即单取代不能继续烷基化为双取代。一方面需要更长的反应时间，另一方面反应不完全的单取代中间产物的残留，影响二丙基丙二酸二乙酯的纯度，甚至影响原料药丙戊酸钠的质量。
[0009][0010]目前本领域急需一种新的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，以解决现有制备方法中反应时间长、生产成本高和纯度低的问题。

技术实现思路

[0011]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种二丙基丙二酸二乙酯的制备方法。针对生成的副产物溴化钠影响反应进程的问题，本专利技术以丙二酸二乙酯和1
‑
溴丙烷为起始原料，在有机溶剂中，在有机强碱作用下反应生成二丙基丙二酸二乙酯。在反应过程中，对反应溶液过滤至少1次，以将悬浮在反应溶液中的固态溴化钠除去，使反应更加完全。针对有机强碱和溴丙烷所用当量远大于理论需求，增加了物料成本的问题，本专利技术在对反应溶液过滤至少1次的基础上，调整有机强碱和1
‑
溴丙烷的所用当量至2.2～2.5当量之间，便可获得实际得率较高的目标产物，与理论需求当量2.0当量接近，降低了物料成本，避免了有机强碱和1
‑
溴丙烷过量剩余。针对反应时间长，单取代杂质含量高影响目标产物的纯度的问题，本专利技术通过对反应溶液过滤至少1次、调整物料投料比(丙二酸二乙酯：1
‑
溴丙烷：有机强碱)及有机溶剂和有机强碱的种类，可进一步促进中间态产物继续烷基化为双取代目标产物，以此来缩短反应时间及提高二丙基丙二酸二乙酯的含量和实际得率。
[0012]具体而言，本专利技术提供的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，包括：将丙二酸二乙酯、1
‑
溴丙烷、有机强碱和有机溶剂混合，反应制备二丙基丙二酸二乙酯；在反应过程中，对反应溶液过滤至少1次。本专利技术通过对反应溶液至少过滤1次、优选调整物料组合，解决了现有制备方法中反应时间长、生产成本高、目标产物含量和目标产物实际得率低以及单取代杂质含量高的问题。同时本专利技术通过调整有机溶剂和有机强碱的种类如优选为无水乙醇和乙醇钠，进一步的缩短了反应时间，降低了生产成本，提高了目标产物含量和目标产物实际得率，同时进一步降低了单取代杂质含量。
[0013]作为优选，所述过滤的次数为至少2次，优选为3次～5次，更优选为3次或5次。
[0014]作为优选，丙二酸二乙酯、1
‑
溴丙烷和有机强碱的物质的量的比为1：2.0～3.0：2.0～3.0，优选为1：2.0～2.5：2.0～2.5，更优选为1：2.2～2.4：2.2～2.4，最优选为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4。
[0015]作为优选，所述有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种，优选为无水乙醇或无水甲醇。
[0016]作为优选，所述有机强碱选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、正丙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾中的一种或多种，优选为乙醇钠或甲醇钠。
[0017]进一步优选，所述有机强碱及所述1
‑
溴丙烷在反应前一次性加入，或在过滤后补加至反应所需当量，优选为在过滤1次后补加至反应所需当量；所述有机强碱及所述1
‑
溴丙烷的补加当量均为0～0.5当量，优选为0.2～0.3当量。
[0018]作为优选，反应温度为50～100℃，优选为60～80℃。
[0019]在一些优选实施方案中，反应时间为1～5h，优选为2～3h。
[0020]进一步优选，在反应时间为0.4～4.5h后，进行过滤，优选为在反应时间为0.5～2h后，进行过滤。
[0021]进一步优选，过滤间隔时间为0.3～2h，优选为0.5～1h。
[0022]根据本专利技术提供的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，以特定的反应溶液过滤条件、物料投料比及有机溶剂和有机强碱的种类的组合方案，各条件相互作用以提升综合效果。一方面，与对反应溶液未过滤的相比，本专利技术对反应溶液过滤至少1次，可将悬浮在反应溶液中的固态溴化钠除去，可显著缩短反应时间，缩短至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，分别可达94％和87％以上，同时降低单取代杂质含量至1.5％以下。二是调整过滤次数，如过滤次数为3次或5次时，可显著缩短反应时间至2～3h，提高目标产物含量，可分别提高至93.17％和94.30％，提高目标产物实际得率，可分别提高至85.81％和87.89％，同时降低单取代杂质量，可分别降低至1.85％和1.48％。三是调整所需物料的投料比(丙二酸二乙酯：1
‑
溴丙烷：有机强碱)，如投料比为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4，同时对反应溶液过滤至少1次，最优为过滤3次或5次，可显著缩短反应时间，可缩短至2～3h，提高目标产物含量和目标产物实际得率，可分别提高至94.30％、87.89％，同时降低单取代杂质含量，可降低至1.48％。四是调整有机溶剂的种类，如有机溶剂为无水乙醇或无水甲醇，同时对反应溶液过滤至少1次，最优为过滤3次或5次，可有效缩短反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，包括：将丙二酸二乙酯、1
‑
溴丙烷、有机强碱和有机溶剂混合，反应制备二丙基丙二酸二乙酯；在反应过程中，对反应溶液过滤至少1次。2.根据权利要求1所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述过滤的次数为至少2次，优选为3次～5次。3.根据权利要求1或2所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，丙二酸二乙酯、1
‑
溴丙烷和有机强碱的物质的量的比为1：2.0～3.0：2.0～3.0，优选为1：2.0～2.5：2.0～2.5，更优选为1：2.2～2.4：2.2～2.4，最优选为1：2.2：2.2或1：2.4：2.4。4.根据权利要求1～3任一项所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种，优选为无水乙醇或无水甲醇。5.根据权利要求1～4任一项所述的二丙基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述有机强碱选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，刘兆国，魏俊明，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：