一种酶法制备阿法沙龙的方法技术

本发明专利技术属于麻醉剂制备方法技术领域，具体涉及一种酶法制备阿法沙龙的方法。本发明专利技术以别孕烷三酮为原料，在3α羟基甾族化合物氧化还原酶的作用下进行酶解反应，产物中包括阿法沙龙。利用酶的高度专一性特性，选择性还原效果好，无3β羟基异构体存在，同时该工艺通过甘油水溶液反应，安全、环保，收率高，纯度好。纯度好。纯度好。

【技术实现步骤摘要】
一种酶法制备阿法沙龙的方法


[0001]本专利技术属于麻醉剂制备方法
，涉及一种酶法制备阿法沙龙的方法。

技术介绍

[0002]临床多次表明，传统麻醉剂可能导致长期的紊乱和神经功能障碍，包括诱导导致认知障碍，未成熟的少突胶质细胞凋亡，突触构筑的改变和神经发生的减少等。
[0003]之前阿法沙龙作为麻醉剂，由于其辅料成分聚氧乙烯蓖麻油赋形剂有偶然的，不可预期但严重的过敏性样反应，已经退出临床。然而最近公开的一种类固醇麻醉剂的药物专利(WO2011/088503)公开了一种主体/客体复合制剂，包含神经类活性类固醇麻醉剂和环糊精或其改性形式，避免了之前的不可预期的，严重的过敏性样反应。
[0004]阿法沙龙的合成方法已有文献报道大多需要使用化学方法获得，其中最后一步使用钌等基因毒性的过渡金属，增加了产品中含重金属的风险，化学反应获得的产物立体选择性差，后续精制增加了三废的产生和降低了收率，严重制约了阿法沙龙的生产和应用，不符合绿色化学发展的理念。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术提出了一种酶法制备阿法沙龙的方法，以别孕烷三酮为原料，使用3α羟基甾族化合物氧化还原酶(3α还原酶)，利用酶的高度专一性特性，选择性还原效果好，无3β羟基异构体存在，同时该工艺通过甘油水溶液反应，安全、环保，收率高，纯度好。
[0006]本专利技术提供了一种酶法制备阿法沙龙的方法，包括以下步骤：以别孕烷三酮为原料，在3α羟基甾族化合物氧化还原酶的作用下进行酶解反应，产物中包括阿法沙龙。r/>[0007]优选的，所述3α羟基甾族化合物氧化还原酶来源于睾丸酮丛毛单胞菌。
[0008]优选的，所述酶解反应的体系中还包括葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二。
[0009]优选的，所述酶解反应的体系，包括：将水和甘油混合，在搅拌下加入别孕烷三酮，调节pH＝8～9，得原料液；所述水、甘油和别孕烷三酮的体积质量比为2500ml：250ml：500g；
[0010]向所述原料液中加入葡萄糖、3α羟基甾族化合物氧化还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二，并调节pH＝7～8，得反应液；所述别孕烷三酮与3α羟基甾族化合物氧化还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二的质量比为500：1200：50：100：10：10。
[0011]优选的，所述酶解反应的温度为30～35℃，时间为2h。
[0012]优选的，在所述酶解反应后，还包括将体系升温至80～90℃，保温搅拌40min～60min，趁热抽滤，收集滤液，将滤液降温至0～10℃，调节pH＝3～4，收集析出固体，保温0～10℃搅拌40min～60min，得所述阿法沙龙。
[0013]本专利技术的酶法反应如下所示：
[0014][0015]本专利技术的酶法反应中，除了应用3α还原酶外，还需要葡萄糖脱氢酶、辅酶一(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NAD)和辅酶二(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐，NADP)。本专利技术所述3α还原酶来源于睾丸酮丛毛单胞菌；所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐来源于常规市售产品。
附图说明
[0016]图1为本专利技术制备得到的阿法沙龙(AFSL
‑
0317)的HNMR检测结果；
[0017]图2为本专利技术制备得到的阿法沙龙(AFSL)的检测报告。
具体实施方式
[0018]下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的操作方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
[0019]实施例1
[0020]在洁净的反应瓶中加入2500ml水，加入250ml甘油，搅拌下加入500.0g化合物，用1N氢氧化钠调节pH＝8～9。调节反应温度30～35℃，加入1200g葡萄糖、50g 3α还原酶、100g葡萄糖脱氢酶、10g辅酶一、10g辅酶二。搅拌均匀后，用1N氢氧化钠溶液调节pH＝7～8反应，30～35℃反应2小时。反应结束后，将体系升温至80～90℃，保温搅拌40min～60min。趁热抽滤，收集滤液，滤饼用1000ml水再次升温至80～90℃，保温搅拌40min～60min，热滤后合并滤液。将滤液降温至0～10℃，缓慢滴加3N盐酸调节pH＝3～4，大量固体析出，保温0～10℃搅拌40min～60min，过滤，少量自来水淋洗，滤饼于50℃热风循环烘箱中干燥至合格。干重：485g，收率96.4％。纯度99.9％以上，不含3β羟基异构体(图1和图2)。
[0021]实施例2
[0022]在洁净的反应瓶中加入2500ml水，搅拌下加入500.0g化合物，用1N氢氧化钠调节pH＝8～9。调节反应温度30～35℃，加入1200g葡萄糖、50g3α还原酶、100g葡萄糖脱氢酶、10g辅酶一、10g辅酶二。搅拌均匀后，用1N氢氧化钠溶液调节pH＝7～8反应，30～35℃反应2小时。反应结束后，将体系升温至80～90℃，保温搅拌40min～60min。趁热抽滤，收集滤液，滤饼用1000ml水再次升温至80～90℃，保温搅拌40min～60min，热滤后合并滤液。将滤液降温至0～10℃，缓慢滴加3N盐酸调节pH＝3～4，大量固体析出，保温0～10℃搅拌40min～60min，过滤，少量自来水淋洗，滤饼于50℃热风循环烘箱中干燥至合格。干重：451g，收率89.6％。纯度99.9％以上，不含3β羟基异构体。
[0023]实施例3
[0024]在洁净的反应瓶中加入2500ml水，加入250ml甘油，搅拌下加入500.0g化合物，用1N氢氧化钠调节pH＝7～8。调节反应温度30～35℃，加入1200g葡萄糖、50g 3α还原酶、100g葡萄糖脱氢酶、10g辅酶一、10g辅酶二。搅拌均匀后，用1N氢氧化钠溶液调节pH＝7～8反应，30～35℃反应2小时。反应结束后，将体系升温至80～90℃，保温搅拌40min～60min。趁热抽滤，收集滤液，滤饼用1000ml水再次升温至80～90℃，保温搅拌40min～60min，热滤后合并滤液。将滤液降温至0～10℃，缓慢滴加3N盐酸调节pH＝3～4，大量固体析出，保温0～10℃搅拌40min～60min，过滤，少量自来水淋洗，滤饼于50℃热风循环烘箱中干燥至合格。干重：415g，收率82.5％。纯度99.9％以上，不含3β羟基异构体。
[0025]以上所述仅是本专利技术的优选实施方式，应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酶法制备阿法沙龙的方法，其特征在于，包括以下步骤：以别孕烷三酮为原料，在3α羟基甾族化合物氧化还原酶的作用下进行酶解反应，产物中包括阿法沙龙。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述3α羟基甾族化合物氧化还原酶来源于睾丸酮丛毛单胞菌。3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述酶解反应的体系中还包括葡萄糖脱氢酶、辅酶一和辅酶二。4.根据权利要求1或3所述方法，其特征在于，所述酶解反应的体系，包括：将水和甘油混合，在搅拌下加入别孕烷三酮，调节pH＝8～9，得原料液；所述水、甘油和别孕烷三酮的体积质量比为2500ml：250ml：500g；向所述原料液中加入葡萄糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑良彬，戴红升，
申请(专利权)人：长沙启晟合研医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：