一种克拉考特酮的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种克拉考特酮的制备方法，属于医药技术领域。本发明专利技术将17α

【技术实现步骤摘要】
一种克拉考特酮的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种克拉考特酮的制备方法。

技术介绍

[0002]克拉考特酮(结构式如式I所示)作为一种雄激素受体拮抗剂，是40年来第一款具有全新作用机制的外用痤疮新药。2020年8月26日，美国食品药品监督管理局(简称FDA)批准了Cassiopea公司的Clascoterone乳膏(商品名：Winlevi)，用于12岁以上未成年人或成人的寻常痤疮治疗，使得克拉考特酮具有广阔的应用前景。
[0003][0004]美国专利US3152154A公开了一种克拉考特酮的制备方法，以11
‑
脱氧皮质醇为原料，在酸催化剂(PTSA.H2O)作用下得到环状的原酸酯中间体或者17,21
‑
二酯化物，再使用pH值为4～5的水醇溶液进行水解，得到克拉考特酮和21
‑
单酯化物的混合物。
[0005]中国专利CN103450304A，公开了以11
‑
脱氧皮质醇为原料，在PTSA.H2O催化下制备出17,21
‑
二丙酸酯化物，再使用假丝酵母脂肪酶醇解得到克拉考特酮、21
‑
单酯化物和17,21
‑
二羟基化物，反应式如下：
[0006][0007]然而，上述制备方法在制备克拉考特酮的同时还得到21
‑
单酯化物与17,21
‑
二羟基化物或21
‑
单酯化物副产物，导致克拉考特酮的产率低。<br/>
技术实现思路

[0008]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种克拉考特酮的制备方法，本专利技术提供的制备方法，产物的产率和选择性高。
[0009]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0010]本专利技术提供了一种克拉考特酮的制备方法，包括以下步骤：
[0011]将17α
‑
羟基黄体酮、丙酰氯、缚酸剂和17α
‑
羟基黄体酮良溶剂混合，进行酯化反应，得到中间体；
[0012]将所述中间体、细胞色素P450酶、辅酶、碱性试剂、水
‑
有机溶剂混合溶剂混合，进行酶促羟基化反应，得到克拉考特酮。
[0013]优选的，所述中间体的质量与细胞色素P450酶的酶活力之比为1g：1.25
×
105U。
[0014]优选的，所述17α
‑
羟基黄体酮与丙酰氯的摩尔比为1：1.1～1.3。
[0015]优选的，所述缚酸剂包括二异丙基乙基胺、三乙胺和吡啶中的一种或几种；
[0016]所述17α
‑
羟基黄体酮与缚酸剂的摩尔比为1：1.2～1.5。
[0017]优选的，所述17α
‑
羟基黄体酮良溶剂包括二氯甲烷和/或甲苯。
[0018]优选的，所述酯化反应的温度为
‑
5～0℃，时间为2～4h。
[0019]优选的，所述辅酶包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；
[0020]所述辅酶的质量为中间体质量的0.01926％。
[0021]优选的，所述水
‑
有机溶剂混合溶剂包括水、甲苯和异丙醇的混合溶剂。
[0022]优选的，所述酶促羟基化反应的温度为35～45℃，时间为24～30h。
[0023]优选的，所述酶促羟基化反应后还包括纯化，所述纯化包括：将所述酶促羟基化反应得到的酶促羟基化反应液进行第一固液分离，将得到的第一固体产物置于甲苯
‑
异丙醇混合溶剂中加热回流，然后利用硅藻土进行热过滤，在所得滤液中加入水冷却析出固体后第二固液分离，将得到的第二固体产物进行干燥，得到克拉考特酮。
[0024]本专利技术提供了一种克拉考特酮的制备方法，包括以下步骤：将17α
‑
羟基黄体酮、丙酰氯、缚酸剂和17α
‑
羟基黄体酮良溶剂混合，进行酯化反应，得到中间体；将所述中间体、细胞色素P450酶、辅酶、碱性试剂、水
‑
有机溶剂混合溶剂混合，进行酶促羟基化反应，得到克拉考特酮。本专利技术以17α
‑
羟基黄体酮作为制备原料，首先将17α
‑
羟基黄体酮的17位羟基进行丙酯化，然后通过细胞色素P450酶这种特异性的羟基化酶催化中间体的21位的羟基化反应，得到克拉考特酮。本专利技术提供的制备方法，不产生17,21
‑
二羟基化物以及21
‑
单酯化物副产物，产物的产率以及选择性高；而且本专利技术提供的制备方法，工艺简单，生产效率高，生产成本低，适宜工业化生产。如实施例测试结果所示，本专利技术提供的制备方法制备的克拉考特酮的总收率为74.7～78.3％，纯度在99.5％以上。
[0025]进一步的，本专利技术采用的纯化步骤简单，有效的缩短了克拉考特酮制备周期，提高克拉考特酮的生产效率、降低了其生产成本，而且得到的克拉考特酮的纯度高。
具体实施方式
[0026]本专利技术提供了一种克拉考特酮的制备方法，包括以下步骤：
[0027]将17α
‑
羟基黄体酮、丙酰氯、缚酸剂和17α
‑
羟基黄体酮良溶剂混合，进行酯化反应，得到中间体；
[0028]将所述中间体、细胞色素P450酶、辅酶、碱性试剂、水
‑
有机溶剂混合溶剂混合，进行酶促羟基化反应，得到克拉考特酮。
[0029]在本专利技术中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商
品。
[0030]在本专利技术中，所述克拉考特酮的制备路线如下：
[0031][0032]本专利技术将17α
‑
羟基黄体酮、丙酰氯、缚酸剂和17α
‑
羟基黄体酮良溶剂混合，进行酯化反应，得到中间体。
[0033]在本专利技术中，所述17α
‑
羟基黄体酮与丙酰氯的摩尔比优选为1：1.1～1.3，更优选为1：1.2。
[0034]在本专利技术中，所述缚酸剂优选包括二异丙基乙基胺、三乙胺和吡啶中的一种或几种，更优选为二异丙基乙基胺、三乙胺或吡啶。在本专利技术中，所述17α
‑
羟基黄体酮与缚酸剂的摩尔比优选为1：1.2～1.5，更1：1.3～1.4。
[0035]在本专利技术中，所述17α
‑
羟基黄体酮良溶剂优选包括二氯甲烷和/或甲苯，更优选包括二氯甲烷或甲苯。本专利技术对于所述17α
‑
羟基黄体酮良溶剂的用量比没有特殊限定，能够保证酯化反应顺利进行即可，在本专利技术的具体实施例中，所述17α
‑
羟基黄体酮的质量与所述17α
‑
羟基黄体酮良溶剂的体积之比优选为1g：10mL。
[0036]本专利技术对于所述混合的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的混合方式即可，具体如搅拌混合，本专利技术对于所述搅拌混合的速度和时间没本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种克拉考特酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将17α
‑
羟基黄体酮、丙酰氯、缚酸剂和17α
‑
羟基黄体酮良溶剂混合，进行酯化反应，得到中间体；将所述中间体、细胞色素P450酶、辅酶、碱性试剂、水
‑
有机溶剂混合溶剂混合，进行酶促羟基化反应，得到克拉考特酮。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中间体的质量与细胞色素P450酶的酶活力之比为1g：1.25
×
105U。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述17α
‑
羟基黄体酮与丙酰氯的摩尔比为1：1.1～1.3。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括二异丙基乙基胺、三乙胺和吡啶中的一种或几种；所述17α
‑
羟基黄体酮与缚酸剂的摩尔比为1：1.2～1.5。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述17α
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖川，李明丽，周东东，尹子硕，张振盟，邓长江，
申请(专利权)人：山东诺明康药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：