uN2CpolyG蛋白抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，具体涉及uN2CpolyG蛋白抑制剂的用途，进一步涉及uN2CpolyG蛋白抑制剂、改善线粒体功能的试剂以及LRPPRC蛋白激动剂在制备治疗神经元核内包涵体病的药物中的用途。本发明专利技术为NIID的临床治疗提供了新的治疗方案。治疗提供了新的治疗方案。治疗提供了新的治疗方案。

【技术实现步骤摘要】
uN2CpolyG蛋白抑制剂的用途


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及uN2CpolyG蛋白抑制剂的用途，进一步涉及uN2CpolyG蛋白抑制剂、改善线粒体功能的试剂以及LRPPRC蛋白激动剂在制备治疗神经元核内包涵体病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]神经元核内包涵体病(Neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是一种以中枢神经系统、外周神经系统以及多器官组织中出现细胞核内嗜酸性包涵体为主要病理特征的遗传性神经系统变性病/神经肌肉病。经多个团队研究发现，NIID的起因与NOTCH2NLC基因的5
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非翻译区(untranslated region，UTR)CGG异常重复扩增突变相关，这是NIID研究的重要里程碑。另有研究发现，在其他多种神经系统疾病(包括成人遗传性脑白质病(Leukoencephalopathy)、特发性震颤(Essential tremor，ET)、痴呆(Dementia)、多系统萎缩(Multiple system atrophy，MSA)、帕金森病(Parkinson Disease，PD)、肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、眼咽远端肌病(Oculopharyngodistal myopathy，OPDM)等)的低比例患者中也检测到NOTCH2NLC基因CGG重复扩增异常，提示NIID的疾病谱系涵盖了以上多种神经系统疾病。
[0003]尽管近年来针对NIID采取了多种治疗手段，但是能够用于NIID治疗的治疗靶点仍然较少，因此，寻找针对NIID治疗的新的治疗靶点、提供新的治疗方案对于NIID的临床治疗具有重要意义。

技术实现思路

[0004]因此，本专利技术要解决的技术问题在于提供针对NIID治疗的新的治疗靶点和治疗方案，从而提供uN2CpolyG蛋白抑制剂的用途，进一步提供uN2CpolyG蛋白抑制剂、改善线粒体功能的试剂以及LRPPRC蛋白激动剂在制备治疗神经元核内包涵体病的药物中的用途。
[0005]为此，本专利技术提供了uN2CpolyG蛋白抑制剂在制备改善线粒体功能的药物和/或治疗神经元核内包涵体病的药物中的用途。
[0006]可选地，所述uN2CpolyG蛋白抑制剂包括抑制uN2CpolyG蛋白基因表达的试剂、抑制uN2CpolyG蛋白活性的试剂或者降解uN2CpolyG蛋白的试剂中的至少一种。
[0007]uN2CpolyG蛋白(NOTCH2NLC
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polyG)是NOTCH2NLC基因CGG重复扩增翻译产生的多聚甘氨酸多肽(polyGlycine，polyG)，能够介导细胞变性。本专利技术的专利技术人研究发现，NOTCH2NLC基因的CGG重复扩增突变，能够通过该基因上游的新开放阅读框(upstream open reading frame，uORF)中的ATG起始密码子，翻译产生uN2CpolyG蛋白，该蛋白具有毒性，能够引起果蝇模型多系统的进行性退化，证明uN2CpolyG蛋白是NOTCH2NLC基因动态突变引起NIID发病的主要原因，因此可将抑制uN2CpolyG蛋白作为NIID的潜在治疗方式。针对uN2CpolyG蛋白设计的小分子、基因药物、抗体等抑制剂均有可能用于治疗NIID。
[0008]uN2CpolyG蛋白的氨基酸序列可以表示为：MWICPGGG
…
GGGDREDARPAPLCCGRCWRSG
CAARPPRMHCSVEMAMNPV，其中，GGG
…
GGG部分表示uN2CpolyG蛋白的氨基酸序列中可以有多个G，因NIID病人的NOTCH2NLC基因动态突变的CGG重复扩增次数不同，导致该基因突变表达的polyG长度不一，在致病范围内，GGG
…
GGG部分的长度可为40个G到300个G。
[0009]本专利技术还提供了改善线粒体功能的试剂在制备治疗神经元核内包涵体病的药物中的用途。
[0010]可选地，所述改善线粒体功能的试剂包括改善线粒体氧化磷酸化功能的试剂、促进线粒体ATP合成的试剂或改善线粒体复合物Ⅰ功能的试剂中的至少一种。
[0011]可选地，所述改善线粒体功能的试剂包括艾地苯醌或其盐，以及具备与艾地苯醌相似的治疗效果的试剂。
[0012]本专利技术的专利技术人通过构建NIID的转基因果蝇模型，发现NIID的转基因果蝇模型中多系统表达uN2CpolyG蛋白可以引起果蝇进行性的神经细胞丢失、运动障碍、寿命缩短等，以及形成uN2CpolyG蛋白包涵体，模拟了NIID重要的病理及临床特点。本专利技术的专利技术人进一步研究发现，在NIID的转基因果蝇模型中存在线粒体形态异常(肿胀)、功能异常(氧化磷酸化功能下降、ATP合成减少)、复合物Ⅰ受损等病理性改变，而且利用药物艾地苯醌改善线粒体的复合物I功能或者氧化磷酸化功能，能够有效治疗NIID果蝇模型的神经退化表型。因此，可将改善线粒体功能作为NIID的潜在治疗方式，而且，艾地苯醌及类似效果的药物可作为NIID的潜在治疗药物。
[0013]艾地苯醌(IDB)分子式为C19H30O5，为黄色结晶或结晶性粉末，无臭，极难溶于水，极易溶于氯仿、甲醇或无水乙醇，易溶于醋酸乙酯，难溶于正已烷。艾地苯醌对线粒体功能有激活作用，对脑功能代谢和脑功能障碍有改善作用，能提高脑内葡萄糖的利用率，促进ATP生成，能改善脑内神经递质5
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羟色胺的代谢，具有较强抗氧化和清除自由基的作用。
[0014]本专利技术还提供了LRPPRC蛋白激动剂在制备改善线粒体功能的药物和/或治疗神经元核内包涵体病的药物中的用途。
[0015]可选地，所述LRPPRC蛋白激动剂包括促进LRPPRC蛋白基因表达的试剂、促进LRPPRC蛋白活性的试剂、过表达LRPPRC蛋白的基因试剂或者LRPPRC蛋白补充剂中的至少一种。
[0016]可选地，所述过表达LRPPRC蛋白的基因试剂包括编码LRPPRC蛋白的核酸，和/或所述核酸的载体，和/或携带所述载体的细胞；
[0017]所述LRPPRC蛋白补充剂包括LRPPRC蛋白。
[0018]本专利技术的专利技术人进一步研究发现，uN2CpolyG蛋白通过与线粒体RNA结合蛋白LRPPRC相互作用，介导线粒体基因表达下降，引起线粒体损伤，并且过表达或补充LRPPRC蛋白可以延缓NIID果蝇模型的神经退化。因此，LRPPRC蛋白的过表达或补充可以作为NIID的潜在治疗方式，具体可以通过腺相关病毒AAV等方式上调LRPPRC蛋白表达的方式开发基因治疗药物。
[0019]其中，LRPPRC蛋白的氨基酸序列的NCBI编号为：NP_573566.2，LRPPRC蛋白的编码信使RNA的核苷酸序列的NCBI编号为：NM_133259.4。
[0020]本专利技术还提供了艾地苯醌或其盐在制备改善线粒体功能的药物中的用途。
[0021]可选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.uN2CpolyG蛋白抑制剂在制备改善线粒体功能的药物和/或治疗神经元核内包涵体病的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述uN2CpolyG蛋白抑制剂包括抑制uN2CpolyG蛋白基因表达的试剂、抑制uN2CpolyG蛋白活性的试剂或者降解uN2CpolyG蛋白的试剂中的至少一种。3.改善线粒体功能的试剂在制备治疗神经元核内包涵体病的药物中的用途。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述改善线粒体功能的试剂包括改善线粒体氧化磷酸化功能的试剂、促进线粒体ATP合成的试剂或改善线粒体复合物Ⅰ功能的试剂中的至少一种。5.根据权利要求3或4所述的用途，其特征在于，所述改善线粒体功能的试剂包括艾地苯醌或其盐，以及具备与艾地苯醌相似的治疗效果的试剂。6.LRPPRC蛋白激动剂在制备改善线粒体...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓健文，于佳希，王朝霞，
申请(专利权)人：北京大学第一医院，
类型：发明
国别省市：