IRF8或其激动剂在制备抗急性T淋巴细胞白血病产品中的应用制造技术

本发明专利技术涉及IRF8或其激动剂在制备抗急性T淋巴细胞白血病产品中的应用。本发明专利技术结合临床标本，体内实验及体外实验结果，证实IRF8在T

【技术实现步骤摘要】
IRF8或其激动剂在制备抗急性T淋巴细胞白血病产品中的应用


[0001]本专利技术属于抗急性T淋巴细胞白血病产品开发
，具体涉及IRF8或其激动剂在制备抗急性T淋巴细胞白血病产品中的应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]急性T淋巴细胞白血病(T cell acute lymphoblastic leukemia,T
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ALL)是一组起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其预后不佳，长期生存率仅25％
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50％。深入挖掘T
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ALL的发病机制，寻找新的治疗靶点，研发靶向策略，延长患者生存，不仅是T
‑
ALL临床及基础研究的热点，更具有重大的科学意义和潜在的临床应用前景。
[0004]干扰素调节因子8(interferon regulatory factor 8,IRF8)作为关键的转录调控因子，在髓系造血细胞的分化过程中具有决定性作用。近期研究发现，IRF8在淋巴细胞的分化和功能中也具有关键性作用。IRF8可通过整合T细胞受体(TCR)及细胞因子相关通路，促进幼稚的CD8 T细胞向效应细胞的转化。此外，它还是Th17细胞分化的负调节因子，通过转录抑制孤核受体RORC的表达，抑制Th17细胞的形成及功能。本实施例通过挖掘公共数据库信息发现，IRF8在T
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ALL中的表达显著降低，提示其可能参与T
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ALL的发生发展。然而，IRF8在T
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ALL中的作用及机制仍需进一步阐明。
[0005]m6A甲基化修饰是mRNA中含量最为丰富并对其动态调节影响最大的一种内部化学修饰方式。FTO是首个被证实的m6A去甲基化酶，负责“擦除”RNA的m6A修饰，从而使细胞的m6A修饰成为一个可逆的过程。FTO介导的m6A甲基化水平异常调控多种乳腺癌、肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤的病理过程。在伴MLL重排的AML中，FTO高度活化，其通过抑制ASB2、RARA的m6A修饰水平调控基因表达，从而促进AML细胞的生长及耐药。

技术实现思路

[0006]本专利技术通过多个T
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ALL相关数据集筛选出共同的差异基因IRF8，在患者样本中IRF8的表达受抑，并且这种表达受抑加剧了白血病细胞浸润、增殖及负荷升高，显著缩短T
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ALL疾病模型的生存时间。而在T
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ALL细胞中过表达IRF8则能够抑制细胞增殖、侵袭和迁移能力，对T
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ALL的发展起到抑制作用。
[0007]因此，本专利技术第一方面，提供IRF8或IRF8激动剂在制备抗急性T淋巴细胞白血病产品中的应用。
[0008]上述第一方面的应用中，所述IRF8激动剂包括但不限于促进机体中IRF8表达含量提升的活性药物、酶或激素、还包括通过基因工程手段提升机体中IRF8表达所涉及的试剂，所述基因工程手段包括但不限于质粒转染、慢病毒转染或工程菌株移植等。
[0009]上述第一方面还提供外源补充IRF8的方式提高病灶组织中IRF8的含量，所述外源补充方式包括但不限于将包载活性IRF8的生化试剂或包含IRF8的偶联多肽通过口服、注射或介入等方式递送至病灶部位。
[0010]进一步的，本专利技术针对IRF8的疾病治疗机制进行了验证，IRF8在体内外均可抑制下游PIK3R5分子及PI3K/AKT通路，IRF8作为转录因子，可以直接结合PIK3R5基因并调控其转录过程。
[0011]因此，本专利技术第二方面，提供IRF8作为PIK3R5分子和/或PI3K/AKT通路抑制剂的应用。
[0012]上述第二方面中所述作为抑制剂的应用表示其非医疗诊断用途的应用，具体的实例中，IRF8用于制备一种生化试剂，所述生化试剂用于抑制体外模型中PIK3R5分子和/或PI3K/AKT通路的表达。
[0013]本专利技术还通过RNA
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seq分析证实了FTO通过调控IRF8 mRNA的3
’
UTR端2个潜在的m6A修饰水平，负调控IRF8 mRNA的表达。并且，给予疾病模型FTO抑制剂，有助于疾病模型中骨髓、外周血及脾脏白血病负荷显著减轻，白血病细胞增殖减慢，延长疾病模型的生存期。
[0014]本专利技术第三方面，提供FTO抑制剂在制备抗急性T淋巴细胞白血病产品中的应用。
[0015]优选的，所述FTO抑制剂包括但不限于通过活性药物、酶、激素或基因工程手段抑制机体中FTO表达的物质，所述活性药物包括实体化合物、核酸物质或多肽，其中，所述核酸物质包括但不限于siRNA、shRNA、MicroRNA以及可产生出siRNA、shRNA的干扰质粒；所述多肽为包括但不限于FTO蛋白的抗体、FTO蛋白的特异性拮抗剂。
[0016]进一步的，所述FTO抑制剂为实体化合物，具体的实例中，所述实体化合物为FB23
‑
2。
[0017]上述第一及第三方面中，所述抗急性T淋巴细胞白血病产品表示具有预防、治疗或缓解急性T淋巴细胞白血病症状的药物、生化试剂或保健品。
[0018]本专利技术第四方面，提供一种抗急性T淋巴细胞白血病药物，所述药物中包括IRF8激动剂和/或FTO抑制剂。
[0019]本专利技术第五方面，提供一种急性T淋巴细胞白血病的治疗方法，所述治疗方法包括提升患者机体中IRF8的表达含量或抑制FTO的表达。
附图说明
[0020]构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。
[0021]图1为GEO数据库分析T
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ALL患者中IRF8表达异常减低；
[0022]图1A为GSE13159,GSE26713和GSE13425交集分布情况；图1B为GSE13425数据库中IRF8在T
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ALL患者的遗传学伴随表达；图1C为GSE26713数据集中IRF8在T
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ALL患者的遗传学伴随表达。
[0023]图2为T
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ALL患者中IRF8表达异常减低；
[0024]图2A为qRT
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PCR检测T
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ALL患者的骨髓样本中IRF8 mRNA表达；图2B为T
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ALL患者的骨髓样本中IRF8蛋白表达条带；图2C为T
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ALL患者的骨髓样本中IRF8蛋白表达量。
[0025]图3为过表达IRF8抑制细胞增殖；
[0026]图3A为Molt4细胞及Jurkat细胞中IRF8蛋白表达条带；图3B为上调IRF8后Molt4细胞增殖折线图；图3C为上调IRF8后Jurkat细胞增殖折线图。
[0027]图本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.IRF8或IRF8激动剂在制备抗急性T淋巴细胞白血病产品中的应用。2.如权利要求1所述IRF8或IRF8激动剂在制备抗急性T淋巴细胞白血病产品中的应用，其特征在于，所述IRF8激动剂包括但不限于促进机体中IRF8表达含量提升的活性药物、酶或激素、还包括通过基因工程手段提升机体中IRF8表达所涉及的试剂，所述基因工程手段包括但不限于质粒转染、慢病毒转染或工程菌株移植；或，所述应用为通过外源补充IRF8的方式提高病灶组织中IRF8的含量，所述外源补充方式包括但不限于将包载活性IRF8的生化试剂或包含IRF8的偶联多肽通过口服、注射或介入等方式递送至病灶部位。3.IRF8作为PIK3R5分子和/或PI3K/AKT通路抑制剂的应用。4.如权利要求3所述IRF8作为PIK3R5分子和/或PI3K/AKT通路抑制剂的应用，其特征在于，所述应用为非医疗诊断用途的应用，具体的，IRF8用于制备生化试剂，所述生化试剂用于抑制体外模型中PIK3R5分子和/或PI3K/AKT通路的表达。5.FTO抑制剂在制备抗急性T淋巴细胞白血病产品中的应用。6.如权利要求5所述FTO抑制剂在...

【专利技术属性】
技术研发人员：纪春岩，纪敏，叶静静，周莹，
申请(专利权)人：山东大学齐鲁医院，
类型：发明
国别省市：