【技术实现步骤摘要】
药物的治疗组合以及其使用方法
[0001]本申请是申请日为2021年1月10日、申请号为202180008853.8、 专利技术名称为“药物的治疗组合以及其使用方法”的专利技术专利申请的分 案申请。
[0002]相关申请
[0003]本专利合作条约(PCT)国际申请根据35U.S.C.
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119(e)要求2020 年1月10日提交的美国临时申请第USSN 62/959,534号；2020年1 月10日提交的第USSN 62/959,769号；2020年2月21日提交的第 USSN 62/980,053号；以及2020年5月9日提交的第USSN 63/022,484 号的优先权。前述申请明确地以引用方式整体并入本文中并用于所有 目的。本文引用的所有公开案、专利、专利申请出于所有目的明确地 特此以引用方式并入。
[0004]本专利技术一般涉及药理学和药物动力学。在替代实施方案中，提供 了药物的治疗组合或制剂，所述药物的治疗组合或制剂包含三重单胺 再摄取抑制剂(TRI)(其通过阻断中枢血清素转运蛋白(SERT)、多巴胺 转运蛋白(DAT)和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)来抑制血清素、多巴 胺和去甲肾上腺素的再摄取)、黑色素浓缩激素受体1(MCHR1)拮抗 剂和二氮嗪或二氮嗪或其制剂，以及它们的各种组合，以及这些与其 它药物或活性剂的组合。在替代实施方案中，提供了用于施用三重单 胺再摄取抑制剂(TRI)、黑色素浓缩激素受体1(MCHR1)拮抗剂或二氮 嗪或其制剂的方法，所述药剂的剂量使用本文提供的方
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种下式的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1至R
18
中的至少一个为
‑
D(氘)，或R1至R
18
全部为
‑
D且R1‑
R
18
的其余者为氢。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。3.一种药物组合物，其包含权利要求1至2中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。4.一种用于治疗、改善疾病或病况、减缓其进展、减轻其症状、减少与其相关的不良事件或预防所述疾病或病况的方法，所述疾病或病况包括以下各者或与以下各者相关：摄食过量(任选地由HQ
‑
CT评估)，中度至重度暴食症(BED)，神经性贪食症，肥胖的管理，任选地进一步包括体重减轻的管理和体重减轻的维持，或任选地进一步包括作为低热量饮食的辅助或用于长期体重管理的增加的体力活动，早发性病态肥胖，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，原发性硬化性胆管炎(PSC)，原发性胆汁性肝胆管炎(PBC)，炎症性肠病(IBD)或肠易激综合征(IBS)，II型糖尿病，下丘脑损伤诱发的肥胖，强迫症(OCD)，破坏性情绪失调障碍(DMDD)，对立违抗性障碍(ODD)，抠皮症，拔毛癖，间歇性暴怒症(IED)，白天过度嗜睡(EDS)，
与嗜睡症和睡眠呼吸暂停相关的白天过度嗜睡，与嗜睡症相关的白天过度嗜睡，与中枢性或阻塞性睡眠呼吸暂停相关的白天过度嗜睡，嗜睡症，根据国际睡眠障碍分类
–
第三版(ICSD
‑
3)的1型嗜睡症(NT1)，嗜睡症伴猝倒，根据ICSD
‑
3的2型嗜睡症(NT2)，嗜睡症，无猝倒，猝倒，特发性睡眠过度，快速眼动(REM)睡眠行为障碍，癫痫发作，癫痫、成瘾或成瘾障碍或行为，其中任选地，所述成瘾、成瘾障碍或成瘾行为是或包括网络游戏障碍(IGD)或毒瘾，并且任选地，所述毒瘾是或包括可卡因依赖或酒精依赖，重度抑郁症(MDD)，难治性抑郁症(TRD)，精神分裂症的阴性症状，与帕金森氏病相关的MDD，帕金森氏病，广泛性焦虑，社交焦虑障碍(社交恐惧症)，纤维肌痛(FM)，糖尿病性肾病，下背痛，慢性疲劳综合征，注意缺陷多动障碍(ADHD)，自闭症，阿斯伯格谱系，一种基因证实的疾病或综合征，其中任选地，所述基因证实的疾病或综合征是或包括普拉德
‑
威利综合征、巴比二氏综合征、史密斯
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马吉利氏综合征、1p36缺失综合征、16p11.2缺失综合征、脆性X综合征、阿黑皮素原(POMC)缺乏性肥胖、瘦素受体(LEPR)缺乏性肥胖、黑皮质素4受体(MC4R)途径杂合性肥胖、21三体、雷特氏综合征、细胞周期蛋白依赖性激酶样5(CDKL
‑
5)X连锁遗传病、安格尔曼氏综合征、沙夫
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杨综合征、奥尔布莱特遗传性骨营养不良症、西尔弗
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拉塞尔综合征、母亲14二体、阿尔斯特雷姆综合征、威尔姆氏瘤、无虹膜症、泌尿生殖系统异常、智力迟钝或WAGR或WAGRO综合征；德拉韦综合征、伦诺克斯
‑
加斯托综合征、吉勒斯皮氏综合征或小脑共济失调或多泽综合征或肌阵挛性失张力性癫痫(MAE)，或C型尼曼
‑
匹克病，或诺里病，或科
‑
劳二氏病，所述方法包括施用权利要求1至3中任一项所述的化合物或药物组合物。5.如权利要求4所述的方法，其中所述化合物或药物组合物经口、肠胃外、通过吸入喷
雾、经鼻、局部、鞘内、鞘内、脑内、硬膜外、颅内经直肠、鞘内、脑内硬膜外、皮下、静脉内、肌肉内和/或动脉内施用。6.如权利要求4或权利要求5所述的方法，其中施用所述活性剂以达到稳态血浆浓度的治疗水平范围，并且其中：所述(1
‑
吖嗪酮)取代的吡啶并吲哚或式II的化合物的血浆浓度的治疗水平范围为约：5至4000ng/ml、10至1000ng/ml、10至500ng/ml、25至500ng/ml、25至250ng/ml、50至500ng/ml、50至1000ng/ml、50至500ng/ml、100至1000ng/ml、100至500ng/ml、200至1000ng/ml、500至1000ng/ml、1000至2000ng/ml、2000至3000ng/ml或3000至4000ng/ml。7.如权利要求6所述的方法，其中所述稳态在以下项之后达到：(a)所述活性剂在人中的消除半衰期(T1
/2
)的约3至5倍，或(b)在所述药物或治疗组合、药物剂型的定期或常规施用至任选地每天一次给药后约7至14天。8.如权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述活性剂的血浆浓度为：(a)谷水平或谷浓度(C
谷
)，或在施用第二或下一剂量前所述药物或治疗组合或药物剂型达到的最低浓度，或(b)从所述药物或治疗组合、药物剂型的最后一次给药或施用后约2小时至24小时，或4至12小时，或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时或更长时间采集的血液样品测定。9.如权利要求4至7中任一项所述的方法，其中所述治疗组合、药物剂型、药物递送装置或制造产品包含式II或式II的氘化衍生物。10.一种用于施用权利要求1至3中任一项所述的化合物或药物组合物的方法，其中所述剂量如下确定：(a)用于安全和可预测的滴定以及确定初始治疗剂量或确定最低治疗剂量或确定最佳有效剂量的经验方法；所述方法包括：(i)每天施用测试剂量(例如，未观察到不良事件的剂量或观察到最小不良事件的剂量或安全剂量)，直至患者达到稳态血浆药物浓度，(ii)在下一预定剂量之前，抽取血液样品并评估测试血浆药物浓度，(iii)如下计算初始治疗剂量/天：A.对于剂量与血浆浓度呈线性关系的药物，将初始目标治疗血浆药物浓度除以测试血浆药物浓度，且接着将被除数乘以测试剂量，和B.对于剂量与血浆浓度呈非线性关系的药物，将初始目标治疗血浆药物浓度除以测试血浆药物浓度，接着将被除数乘以测试剂量，且接着将乘积乘以非线性指数因子，任选地，初始目标治疗血浆药物浓度是对应于以下的浓度：(1)通过例如正电子发射断层扫描(PET)等成像方法测定的某些药效学功效标志物水平；或(2)通过临床研究确定的最低有效治疗剂量，(iv)任选地包括：(1)每天施用初始治疗剂量，直至患者达到稳态血浆药物浓度，(2)在下一预定剂量之前，抽取血液样品并评估当前治疗血浆药物浓度，(3)如下计算下一治疗目标剂量/天：
A.对于剂量与血浆浓度呈线性关系的药物，将下一目标治疗血浆药物浓度除以当前治疗血浆药物浓度，且接着将被除数乘以当前治疗剂量，和B.对于剂量与血浆浓度呈非线性关系的药物，将下一目标治疗血浆药物浓度除以当前治疗血浆药物浓度，接着将被除数乘以当前治疗剂量，且接着将乘积乘以非线性指数因子，和(4)继续所述过程直至达到最低治疗剂量或最佳有效剂量；或(b)用于安全和可预测的滴定以及确定所述初始治疗剂量并确定所述最低治疗剂量或确定最佳有效剂量的基于模型的方法，且方法包括：(i)在约1至28天、1至21天、1至14天、1至10天、1至7天、1至3天或约1天内每天施用测试剂量，(ii)在施用所述第一测试剂量后约1小时至3天、6小时至2天或约1天抽取第一血液样品，(iii)在抽取所述第一血液样品或随后的血液样品后约1小时至28天、6小时至14天、1天至7天或约2天抽取第二或随后的血液样品，(iv)如下计算初始治疗起始剂量/天：A.使用初始目标治疗血浆药物浓度、测试剂量、测试剂量施用时间、血液样品的血浆浓度和抽取血液样品的时间和药物计量学模型，B.和任选地，使用初始目...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘爽，约翰，
申请(专利权)人：康圣博施医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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