一种催化制备医药中间体3-苯氨基咪唑[1，2-a]吡啶衍生物的方法技术

本发明专利技术属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种催化制备医药中间体3

【技术实现步骤摘要】
一种催化制备医药中间体3
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苯氨基咪唑[1，2
‑
a]吡啶衍生物的方法


[0001]本专利技术属于医药中间体制备
，具体涉及一种催化制备医药中间体3
‑
苯氨基咪唑[1，2
‑
a]吡啶衍生物的方法。

技术介绍

[0002]咪唑并[1，2
‑
a]吡啶衍生物是一种常见的由五元环咪唑和六元环吡啶稠合的氮杂双环化合物，因为同时具有咪唑和吡啶各自的特性，所以其具有较好的生物活性和药理活性，这些活性包括抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗溃疡、抗寄生虫、镇静催眠等，而被广泛的应用于药物结构中。比如药物奥普力农、阿吡坦、Zolipidem都含有咪唑并[1，2
‑
a]吡啶的结构单元。因此，作为一种非常重要的医药中间体，咪唑并[1，2
‑
a]吡啶衍生物的制备引起了药物研究者的广泛关注。
[0003]3‑
苯氨基咪唑并[1，2
‑
a]吡啶衍生物作为一种用途广泛的医药中间体，可以通过芳香基乙二醛水合物、芳香伯胺和2
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氨基吡啶三组分发生Groebke
‑
Blackburn
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Bienayme反应来进行制备。例如Hitesh B.Jalani等以对甲苯磺酸作为催化剂，乙醇作为反应溶剂，芳香基乙二醛水合物、芳香伯胺和2
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氨基吡啶通过两步获得3
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苯氨基咪唑并[1，2
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a]吡啶衍生物(p
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Toluenesulfonic acid catalyzed，isocyanide
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free，Groebke
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Blackburn
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Bienayme(GBB)type multicomponet synthesis of3
‑
anilino
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imdazo[1，2
‑
a]pyridines[J]，Journal of Heterocyclic Chemistry，2022，59：1266～1271)。
[0004]上述方法虽然具有反应条件温和、原料易得以及反应产物产率高等优点，但是也存在以下缺点：1、有机酸催化剂不能循环使用，带来了大量的废酸产生，环境污染严重；2、催化剂的催化效率不高，在反应时间较长的情况下，产物的产率仍然较低，经济效益不高；3、催化剂的选择性不高，导致副产物较多，产物的提纯过程较为复杂且反应溶剂不能循环使用；4、反应原料需要分步加入，操作过程较为复杂，实现连续化生产难度较大。
[0005]基于此，有必要提供一种绿色、高效且适合工业化连续大规模生产的医药中间体3
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苯氨基咪唑并[1，2
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a]吡啶衍生物的制备方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种催化制备医药中间体3
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苯氨基咪唑[1，2
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a]吡啶衍生物的方法。
[0007]为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本专利技术是通过以下技术方案实现：
[0008]一种催化制备医药中间体3
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苯氨基咪唑[1，2
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a]吡啶衍生物的方法，该制备方法以芳香基乙二醛水合物(a)、2
‑
氨基吡啶(b)和芳香伯胺(c)作为反应原料，以Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料为催化剂，异丙醇水溶液作为反应溶剂，加热条件下一锅法制备3
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苯氨基咪唑并[1，2
‑
a]吡啶衍生物(d)；
[0009]合成路线如下：
[0010][0011]进一步地，如上所述制备方法，芳香基乙二醛水合物(a)选自
[0012][0013]中的一种。
[0014]进一步地，如上所述制备方法，芳香伯胺(c)选自
[0015][0016]中的一种。
[0017]进一步地，如上所述制备方法，Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂的化学结构式为：
[0018][0019]进一步地，如上所述制备方法，芳香基乙二醛水合物、2
‑
氨基吡啶和芳香伯胺的物质的量之比为1：1：1。
[0020]进一步地，如上所述制备方法，异丙醇水溶液中异丙醇所占体积百分比为96～99％。
[0021]进一步地，如上所述制备方法，Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂以克计的质量是所用芳香基乙二醛水合物以毫摩尔计的物质的量的5～8％。
[0022]进一步地，所述制备方法具体包括如下步骤：
[0023]1)首先在带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶中加入异丙醇水溶液，然后加入芳香基乙二醛水合物、2
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氨基吡啶和芳香伯胺，室温下混合均匀，然后在磁力搅拌下加入Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂形成悬浊反应液；
[0024]2)将上述悬浊反应液通过油浴均匀加热升温至回流，以溶剂蒸气不超过球形冷凝管第二个球为准，然后保持此温度下反应至原料点消失，反应结束，立即停止搅拌和加热，
趁热用磁铁吸附出催化剂；
[0025]3)将吸附出催化剂的反应液自然冷却至室温，析出固体并将固体碾碎、静置和抽滤，获得滤液和滤渣，滤渣用乙醇洗涤后真空干燥，得到3
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苯氨基咪唑并[1，2
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a]吡啶衍生物；
[0026]4)将步骤2)吸附出的催化剂不经任何处理放入到上述步骤3)形成的滤液中，然后直接加入步骤1)同配比的反应原料芳香基乙二醛水合物、2
‑
氨基吡啶和芳香伯胺，按照上述步骤2)和步骤3)进行下一轮的循环反应；
[0027]5)将多次循环使用后的催化剂放入到乙酸乙酯中，加热回流，抽滤，滤渣再放入到乙酸乙酯中，加热回流，再抽滤，获得再生后的Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂；
[0028]6)将多次循环使用后的异丙醇水溶液反应溶剂进行减压蒸馏回收异丙醇水溶液，然后测定异丙醇水溶液的组成，调整两者体积比，重新形成反应溶剂。
[0029]进一步地，如上所述制备方法，步骤2)中，保持回流的反应时间为1.8～2.3h。
[0030]进一步地，如上所述制备方法，步骤3)中，滤渣用乙醇洗涤后在85℃温度下真空干燥24h。
[0031]本专利技术的有益效果是：
[0032]1、本专利技术以芳香基乙二醛水合物、2
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氨基吡啶和芳香伯胺作为反应原料，通过选用Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料作为非均相催化剂、异丙醇水溶液作为反应溶剂组成的催化体系，该体系制备3
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苯氨基咪唑并[1，2
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a]吡啶衍生物时的催化活性和选择性较高，可以通过一锅煮法而不是分步法，大大简化了操作流程。另外，该催化体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种催化制备医药中间体3
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苯氨基咪唑[1，2
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a]吡啶衍生物的方法，其特征在于：该制备方法以芳香基乙二醛水合物(a)、2
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氨基吡啶(b)和芳香伯胺(c)作为反应原料，以Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料为催化剂，异丙醇水溶液作为反应溶剂，加热条件下一锅法制备3
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苯氨基咪唑并[1，2
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a]吡啶衍生物(d)；合成路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：芳香基乙二醛水合物(a)选自中的一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：芳香伯胺(c)选自中的一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂的化学结构式为：5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：芳香基乙二醛水合物、2
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氨基吡啶和芳香伯胺的物质的量之比为1：1：1。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：异丙醇水溶液中异丙醇所占体积百分比为96～99％。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：Fe3O4@SiO2嫁接多磺酸根材料催化剂以克计的质量是所用芳香基乙二醛水合物以毫摩尔计的物质的量的5～8％。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：
1)首先在带有磁力搅拌子、温度计和球形冷凝管的三口烧瓶中加入异丙醇水溶液，然后加入芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：岳彩波，储昭莲，王震东，
申请(专利权)人：安徽工业大学，
类型：发明
国别省市：