8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及苯并噁嗪-2,4-二酮和8-溴辛酸乙酯的制法制造技术

本发明专利技术提供一种制备式(II)化合物2H

【技术实现步骤摘要】
8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及苯并噁嗪
‑
2,4
‑
二酮和8
‑
溴辛酸乙酯的制法


[0001]本专利技术涉及制药
，具体地，涉及药物8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其中间体2H
‑
苯并[e][1,3]‑
噁嗪
‑
2,4
‑
(3H)
‑
二酮和8
‑
溴辛酸乙酯的制备方法。
技术背景
[0002]诺和诺德公司研制开发的索马鲁肽药物，是第一个通过口服的方法来导入到体内的一种多肽类药物，其中大分子促吸收剂8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(简称SNAC)起到了决定性的作用。它能够包裹大分子药物，形成脂质体结构，从而能够递送大分子药物透过胃肠黏膜进入血液中，以在体内发挥作用，这是制药技术上的一个突破。因此，8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸钠作为口服索马鲁肽的辅料(促吸收剂)，其市场需求急剧增长。
[0003]目前，促吸收剂8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备主要是采用中间体2H
‑
苯并[e][1,3]‑
噁嗪
‑
2,4
‑
(3H)
‑
二酮与8
‑
溴辛酸乙酯的反应来完成的。
[0004]CN 108689876记载了通过2
‑
羟基苯甲酰胺与羰基二咪唑的反应来制备中间体2H
‑
苯并[e][1,3]‑
噁嗪
‑
2,4
‑
(3H)
‑
二酮，其中羰基二咪唑的价格高昂。
[0005]CN 104974060记载了通过2
‑
羟基苯甲酰胺与氯甲酸乙酯的反应来制备中间体2H
‑
苯并[e][1,3]‑
噁嗪
‑
2,4
‑
(3H)
‑
二酮，采用乙腈和吡啶作为反应溶剂，其价格高且环境不友好，并且产品中不可避免地残留有氯甲酸乙酯(其具有基因毒性)。
[0006]CN 111269193记载了通过2
‑
羟基苯甲酰胺与三光气的反应来制备中间体2H
‑
苯并[e][1,3]‑
噁嗪
‑
2,4
‑
(3H)
‑
二酮，采用吡啶用作碱催化剂，其中三光气容易分解释放出剧毒的光气，不利于进行放大生产。
[0007]关于另一个中间体8
‑
溴辛酸乙酯的制备，通常按照以下合成路线进行：以1,8
‑
辛二醇作为起始原料生成8
‑
溴辛醇，然后采用重金属铬使羟基氧化成羧酸，最后通过酯化反应得到8
‑
溴辛酸乙酯；
[0008][0009]该方法的缺点在于，合成成本高(原料1,8
‑
辛二醇的价格较高)，并且环境不友好。
[0010]因此，亟需对于上述两种中间体的合成方法进行改进，以满足市场对于8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的需求。

技术实现思路

[0011]本专利技术目的在于提供2H
‑
苯并[e][1,3]‑
噁嗪
‑
2,4
‑
(3H)
‑
二酮与8
‑
溴辛酸乙酯的新的合成方法，其优点在于成本低、环境友好，以及减少产物中的具有基因毒性的氯甲酸乙
酯的残留量；有利于促吸收剂8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(SNAC)的工业化生产。
[0012]为了实现上述目的，本专利技术的第一个方面，提供了制备式(II)的化合物2H
‑
苯并[e][1,3]‑
噁嗪
‑
2,4
‑
(3H)
‑
二酮的方法，
[0013][0014]包括在醇类有机溶剂和碱的存在下，使氯甲酸乙酯与2
‑
羟基苯甲酰胺反应；其中，氯甲酸乙酯通过滴加的方式加入，同时保持温度在20℃至40℃，或者相对于每100g的2
‑
羟基苯甲酰胺，氯甲酸乙酯的滴加速度为1.7g/min至1.25g/min；所述醇类有机溶剂选自C1‑
C3脂肪醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，更优选乙醇。
[0015]上述制备方法的优势在于：
[0016]1.采用C1‑
C3脂肪醇类作为溶剂，有利于成为环境友好型反应；同时，通过控制氯甲酸乙酯的滴加速度、滴加时的反应溶液温度，以阻碍或减缓氯甲酸乙酯发生醇解反应，最大程度地促进2
‑
羟基苯甲酰胺与氯甲酸乙酯的酰胺化反应，有利于减少氯甲酸乙酯的用量，并得到期望的酰胺化产物；
[0017]2.为了促进2
‑
羟基苯甲酰胺完全反应而加入的稍许过量的氯甲酸乙酯，在关环阶段的回流条件下，能够与醇反应，从而减少氯甲酸乙酯在产物中的残留量，以降低因为夹杂具有基因毒性的氯甲酸乙酯而造成的药物的毒性。
[0018]3.乙醇和三乙胺可以通过简单的操作例如蒸馏和萃取，进行回收，并且可以再循环应用于该反应中，从而降低生产成本。
[0019]本专利技术的第二方面提供了制备式(I)的化合物8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的方法，其包括以下步骤：
[0020][0021]第一步：将式(II)的化合物2H
‑
苯并[e][1,3]‑
噁嗪
‑
2,4
‑
(3H)
‑
二酮与式(III)的化合物8
‑
溴辛酸乙酯反应，得到式(IV)的化合物8
‑
(2,4
‑
二羰基
‑
2H
‑
苯并[e][1,3]‑
噁嗪
‑3‑
(4H)
‑
基)辛酸乙酯；
[0022]第二步：使式(IV)的化合物在碱的存在下反应，得到式(I)的化合物8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸钠；
[0023]其中所述式(II)的化合物通过本申请专利技术第一方面所述的制备方法得到。
[0024]本申请专利技术的第三方面提供了制备式(III)的化合物8
‑
溴辛酸乙酯的方法，
[0025][0026]包括
[0027]步骤(1)：在碱和任选地相转移催化剂存在下，将式(III
‑
a)的化合物6
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式(II)的化合物2H
‑
苯并[e][1,3]
‑
噁嗪
‑
2,4
‑
(3H)
‑
二酮的方法，其特征在于，包括在醇类有机溶剂和碱的存在下，使氯甲酸乙酯与2
‑
羟基苯甲酰胺反应；其中，氯甲酸乙酯通过滴加的方式加入，同时保持温度在20℃至40℃，或者相对于每100g的2
‑
羟基苯甲酰胺，氯甲酸乙酯的滴加速度为1.7g/min至1.25g/min；所述醇类有机溶剂选自C1‑
C3脂肪醇，优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，更优选乙醇。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2
‑
羟基苯甲酰胺与氯甲酸乙酯的摩尔比例为1:(1.05
‑
1.2)；可选地，2
‑
羟基苯甲酰胺与醇类有机溶剂的质量比为1：(2.5
‑
4.5)，可选1：(2.8
‑
3.2)。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述碱包括有机碱，特别是三级胺，优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲苯胺，可选地，2
‑
羟基苯甲酰胺与有机碱的摩尔比为1：(1.5
‑
3.5)，优选1：(1.8
‑
3.2)。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其特征在于，将氯甲酸乙酯全部滴加完毕，然后在反应溶液的回流下，蒸馏出溶剂；可选地，所述回流的温度为80℃至90℃；进一步可选地，所述蒸馏出的溶剂的重量约为72.6％至77.1％，基于醇类有机溶剂和碱的总重量计。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在回流下蒸馏出的溶剂的组分包括醇、碱和碳酸酯，其质量比为(50
‑
60):(10
‑
18):1，可选(52
‑
54):(10
‑
14):1；其中醇优选为乙醇，碱优选为三乙胺，碳酸酯优选为碳酸二乙酯。6.一种制备式(I)的化合物8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的方法，其包括以下步骤：第一步：将式(II)的化合物2H
‑
苯并[e][1,3]
‑
噁嗪
‑
2,4
‑
(3H)
‑
二酮与式(III)的化合物8
‑
溴辛酸乙酯反应，得到式(IV)的化合物8
‑
(2,4
‑
二羰基
‑
2H
‑
苯并[e][1,3]
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：于欢庆，张旭升，丁磊，徐群杰，何亮良，谢子刚，
申请(专利权)人：株洲壹诺生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：