盐酸多佐胺中间体(S)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成方法技术

本发明专利技术提供一种制备式(I)的(S)

【技术实现步骤摘要】
盐酸多佐胺中间体(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及手性化合物合成方法，具体地，涉及盐酸多佐胺中间体(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸的合成方法，尤其是采用拆分合成(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸。
技术背景
[0002](S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸是合成盐酸多佐胺(Dorzolamide Hydrochloride)的手性中间体。盐酸多佐胺的化学名为(4S，6S)
‑4‑
乙胺基
‑
5,6
‑
二氢
‑6‑
甲基
‑
4H
‑
噻吩并[2，3
‑
b]噻喃
‑2‑
磺酰胺
‑
7,7
‑
二氧化物盐酸盐，CAS号130693
‑
82
‑
2，结构如下：
[0003][0004]盐酸多佐胺，商品名Trusopt，是一种碳酸酐酶抑制剂。它是一种抗青光眼外用眼药水，用于治疗和改善眼压，由默克公司研制，于1994年被FDA批准上市。
[0005]对于盐酸多佐胺中间体(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)r/>‑
丁酸的合成，目前主要有两种方法：手性合成和手性拆分。
[0006]手性合成方法已记载于文献J.Org.Chem.，1993，58，1672
‑
1679和专利USP5574176中，合成路线如下：
[0007][0008]该方法以噻吩为原料，与正丁基锂和硫粉反应，生成2
‑
巯基噻吩的锂盐；然后与手性磺酸酯发生亲核取代反应，生成(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯；最后经过水解得到(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸，ee值为96％。此路线使用了正丁基锂和手性磺酸酯化合物，因为正丁基锂需要无水无氧和超低温的反应条件，以及手性磺酸酯化合物的价格昂贵，因此这种手性合成方法的成本相对较高，工艺操作难度大。
[0009]手性拆分方法已记载于专利CN101293890和WO2009144263中，(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸的合成路线如下：
[0010][0011]该方法采用了化学拆分的方法，需要多次重结晶，耗时且收率低，大大增加了生产成本。
[0012]因此，亟需开发一种节约成本、工艺简单且提高产率和ee值的合成方法。

技术实现思路

[0013]本专利技术通过采用水解酶对于3
‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯的外消旋物进行拆分，得
到高产率和高ee值的手性中间体(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸。
[0014]本专利技术提供一种制备式(I)的(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸的方法，所述方法包括以下步骤：
[0015][0016]S1：在缓冲溶液中，使式(II)的3
‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯的外消旋物与水解酶反应，得到包含式(I)的(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸化合物和未反应的式(III)的(R)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯化合物的混合溶液；
[0017][0018]S3：从得到的混合溶液中分离式(I)化合物。
[0019]在上述合成方法中，通过水解酶的选择性水解作用，改善了产物式(I)化合物的产率和ee值，而且合成方法简单、安全。
[0020]在任选的实施方式中，在S1和S3步骤之间，实施步骤S2：将步骤S1得到的混合溶液，用碱调节pH至8
‑
10，使未反应的式(III)的(R)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯消旋化，得到包含式(II)外消旋物和式(I)的盐的混合溶液，并且对S2步骤得到的混合溶液实施S3步骤。
[0021]由此，不仅可以将式(II)的3
‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯的外消旋物(包括摩尔比1:1的R构型和S构型的对映异构体)在水解酶的选择性水解作用下，使其中之一的对映异构体S构型的(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯发生水解反应得到产物式(I)的(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸化合物；而且，另一种对映异构体R构型的(R)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯(式(III))不被水解，通过在碱的存在下发生消旋化，又得到式(II)的3
‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯的外消旋物；该方法的优势在于，通过水解酶的选择性水解和碱性条件下消旋化，提高所需要的产物式(I)化合物的产率和ee值。
附图说明
[0022]图1示出HPLC谱图之一，包含(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯、(R)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯、(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸和(R)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸。
[0023]图2示出实施例1中所制备的外消旋物3
‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯的HPLC谱图之一，包含(R)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯和(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯。
[0024]图3示出实施例1中，通过水解步骤制备的混合物的HPLC谱图之一，包含(R)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备式(I)的(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
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丁酸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：S1：在缓冲溶液中，使式(II)的3
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噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯的外消旋物与水解酶反应，得到包含式(I)的(S)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸化合物和未反应的式(III)的(R)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯的混合溶液；S3：从所得到的混合溶液中分离式(I)化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中在S1和S3步骤之间，实施步骤S2：将步骤S1得到的混合溶液，用碱调节pH至8
‑
10，使未反应的式(III)的(R)
‑3‑
(2
‑
噻吩硫基)
‑
丁酸甲酯消旋化，得到包含式(II)外消旋物和式(I)的盐的混合溶液，并对S2步骤得到的混合溶液实施S3步骤。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中在步骤S1中，所述水解酶选自脂肪酶，优选选自南极假丝酵母脂肪酶B，更优选选自Lipozyme CALB L、Lipozyme 435或Novoz...

【专利技术属性】
技术研发人员：于欢庆，徐群杰，丁磊，何亮良，刘术良，谢子刚，
申请(专利权)人：株洲壹诺生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：