一种布林佐胺关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体涉及一种布林佐胺关键中间体的合成方法，由化合物Ⅱ作为起始原料，化合物Ⅱ与1

【技术实现步骤摘要】
一种布林佐胺关键中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种布林佐胺关键中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]布林佐胺（Brinzolamide），化学名为(R)
‑
(+)
‑4‑
乙胺基
‑2‑
(3
‑
甲氧丙基)
‑
3,4
‑
二氢
‑
2H
‑
噻吩并[3,2
‑
e]‑
1,2
‑
噻嗪
‑6‑
磺酰胺
‑
1,1
‑
二氧化物，CAS号138890
‑
62
‑
7，结构如下：1998年FDA批准爱尔康的布林佐胺上市，商品名Azopt。布林佐胺是一种可选择性、高亲和力及明显抑制CAⅡ活性的药物，可减少房水生成，从而有效降低眼压，因此，布林佐胺具有降眼压作用强、效果稳定、副作用小、耐受性好的特点，适用于开角型青光眼患者、高眼压症患者以及不能耐受β
‑
受体阻滞剂的青光眼患者。
[0003]布林佐胺滴眼液是目前治疗高眼压症及缓解开角型青光眼患者升高的眼内压较好的药物，目前已在全球近30个国家上市，爱尔康眼科公司在我国于2002年批准进口该品。据国内样本医院数据，布林佐胺滴眼液上市以来一直保持较快增长速度，2015年国内布林佐胺滴眼液用药金额已达1.1亿元。
[0004]1993年爱尔康公司在专利CA2114877C中详细报道了布林佐胺关键中间体，即化合物Ⅰ的合成工艺路线，这也是目前生产厂家广泛采用的路线，具体如下，其中的主要缺点是第五步反应只有使用昂贵的、过量的二异松蒎基氯硼烷并且需要在
‑
30℃低温下反应才能完成，具体反应式如下所示：1995年爱尔康公司又报道了另一种合成化合物Ⅰ的路线方法，如下所示，首先得到消旋的化合物Ⅰ，然后再经过氧化和手性还原得到化合物Ⅰ，此法虽然用廉价的恶唑硼烷类手性还原剂代替了昂贵的二异松蒎基氯硼烷，但是合成路线繁琐，不利于工业化。
[0005]PHF公司的专利CN102056914B报道了一种合成化合物
Ⅴ
的方法，如下，它是以价格相对高的原料3
‑
(溴乙酰基)
‑5‑
氯
‑2‑
噻吩磺酰胺作为起始原料，经过羰基保护、关环、烷基化和脱保护四步反应得到化合物
Ⅴ
，该合成方法生产效率低，生产成本高。具体反应式如下所示：在众多合成路线中，有实际生产价值的路线都需要用到手性化合物化合物Ⅰ，而化合物V合成化合物Ⅰ已经有成熟的方法报道，因此改进林佐胺关键中间体化合物
Ⅴ
的合成工艺具有重要的意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种生产效率较高，生产成本较低的布林佐胺关键中间体的合成方法，具体包括以下技术方案：一种布林佐胺关键中间体的合成方法，由化合物Ⅱ作为起始原料，化合物Ⅱ与1
‑
溴
‑3‑
甲氧基丙烷经烷基化反应合成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经溴化反应合成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经分子内关环反应最终合成布林佐胺关键中间体化合物
Ⅴ
，具体反应如下所示：。
[0007]所述化合物Ⅱ合成化合物Ⅲ的烷基化反应中加入反应催化剂、相转移催化剂和碱Ⅰ，所述催化剂为碘化钾或碘化钠；所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、
四丁基溴化铵、18
‑
冠醚
‑
6和二环己基18
‑
冠醚
‑
6中的任意一种；所述碱Ⅰ为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠或氢化钠中的任意一种。
[0008]所述化合物Ⅱ合成化合物Ⅲ的烷基化反应中反应溶剂Ⅰ为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种以任意比例混合而成。
[0009]所述化合物Ⅱ与1
‑
溴
‑3‑
甲氧基丙烷的摩尔比例为1：1.2～1.5。
[0010]所述化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ的溴化反应中加入溴化剂和酸催化剂，所述溴化剂为液溴、溴化铜、N
‑
溴代丁二酰亚胺、二溴海因、三溴化吡啶鎓或四丁基三溴化铵中的任意一种；所述的酸催化剂为对甲苯磺酸、浓硫酸或醋酸中的任意一种。
[0011]所述化合物Ⅲ合成化合物Ⅳ的溴化反应中的溶剂Ⅱ为甲醇、乙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或几种以任意比例混合而成。
[0012]所述化合物Ⅲ与溴化剂的摩尔比例为1：1～1.2。
[0013]所述化合物Ⅳ合成化合物
Ⅴ
的分子内关环反应中加入碱Ⅲ，所述碱Ⅲ为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠或氢化钠中的任意一种。
[0014]所述化合物Ⅳ合成化合物
Ⅴ
的分子内关环反应的溶剂Ⅲ为四氢呋喃。
[0015]所述的布林佐胺关键中间体化合物
Ⅴ
为。
[0016]本专利技术具有以下优点：本专利技术提供了一种布林佐胺关键中间体化合物
Ⅴ
的合成方法，该合成方法克服了现有技术中反应原料昂贵，合成路线繁琐的问题。与现有技术相比，本专利技术提供的合成方法，采用价格便宜的起始原料及催化剂，减少了反应步骤，并且在反应条件不苛刻的情况下即可完成整个合成路线；同时，本专利技术涉及的合成工艺步骤中，每一步生成的产物都很容易进行分离纯化，得到的产物纯度高，收率高；本专利技术生产成本低，反应条件容易，适合大规模工业生产。
具体实施方式
[0017]下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0018]本专利技术中采用HPLC分析，检测化合物
Ⅱ‑
化合物
Ⅴ
纯度，具体参数如下：实验仪器：Agilent1200高效液相色谱仪（配DAD检测器）；色谱条件：色谱柱：SB
‑
C18（4.6
×
250 mm，5μm），流速：1.0 ml/min，柱温：30℃；流动相 A：乙腈：水=90:10，流动相 B：缓冲盐：乙腈= 90:10；缓冲盐的配制：取21.0g高氯酸钠溶于1000mL水，超声溶解后，加入5 mL三乙胺，混合均匀，并用高氯酸调至Ph=2.4
±
0.1；进样量：15μL；紫外检测波长：238 nm。
[0019]按下表进行梯度洗脱：实施例1：化合物Ⅲ的制备：将化合物Ⅱ100 g（0.42 mol）溶于2 L二甲基亚砜后，倒入5L的三口圆底烧瓶中，往三口圆底烧瓶中加入115 g（0.83 mol）碳酸钾、10 g（0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布林佐胺关键中间体的合成方法，其特征在于，由化合物Ⅱ作为起始原料，化合物Ⅱ与1
‑
溴
‑3‑
甲氧基丙烷经烷基化反应合成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经溴化反应合成化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经分子内关环反应最终合成布林佐胺关键中间体化合物
Ⅴ
，具体反应如下所示：。2.如权利要求1所述的布林佐胺关键中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ合成化合物Ⅲ的烷基化反应中加入反应催化剂、相转移催化剂和碱Ⅰ，所述反应催化剂为碘化钾或碘化钠；所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、18
‑
冠醚
‑
6和二环己基18
‑
冠醚
‑
6中的任意一种；所述碱Ⅰ为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠或氢化钠中的任意一种。3.如权利要求2所述的布林佐胺关键中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ合成化合物Ⅲ的烷基化反应中反应溶剂Ⅰ为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种以任意比例混合而成。4.如权利要求1
‑
3所述的任意布林佐胺关键中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ与1
‑
溴
‑3‑

【专利技术属性】
技术研发人员：徐群杰，于欢庆，谢子刚，杨国平，王亚斌，
申请(专利权)人：株洲壹诺生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：