一种苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种苯并[e][1,3]噁嗪

【技术实现步骤摘要】
一种苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化合物
，尤其涉及一种苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮的制备方法。

技术介绍

[0002]苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮是合成8
‑
(2
‑
羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(SNAC，CAS203787
‑
91
‑
1)的重要中间体。SNAC是一种新型的氨基酸衍生物吸收促进剂。近期研究表明不需要剂型保护，SNAC就能促进肝素及人生长激素等多种蛋白质类药物溶液的口服吸收，却不显示明显的细胞毒性，其促吸收作用机制不同于常用的吸收促进剂，但确切机制尚不清楚。(祁荣等，N
‑
[8
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(2
‑
羟苯基)氨基]辛酸钠)对胰岛素溶液的胃肠道吸收作用及机理，药学学报，2003，38(12)，953
‑
956)。
[0003]苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮的合成，最常用的方法是使用水杨酰胺为原料，得到产物。其中常用试剂有氯甲酸乙酯，光气，N,N
’‑
羰基二咪唑。
[0004][0005]中国专利技术专利CN104974060A公开了一种8
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(2
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羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，将2
‑
羟基苯甲酰胺溶于乙腈和吡啶的混合溶剂中，加入氯甲酸乙酯反应得到苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮，但该方法采用的氯甲酸乙酯对人体危害巨大，且收率不高，且工艺复杂繁杂，难以实现工业化生产。
[0006]中国专利技术专利CN111269193A公开了一种苯并[e][1,3]噁嗪
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2,4
‑
二酮的制备方法，以2
‑
羟基苯甲酰胺为原料，在吡啶类催化剂的作用下，与光气在水中加热反应，得到苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮，但该方法采用的光气和氯甲酸乙酯一样均是剧毒品，根据《危险化学品安全管理条例》，它们受公安部门管制，因此使用和运输受到很大限制。
[0007]中国专利技术专利CN108689876A公开了一种8
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(2
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羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，以水杨酰胺与N,N
’‑
羰基二咪唑为原料制备中间体2H
‑
苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4(3H)
‑
二酮，再制备8
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(2
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羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。该方法虽然采用毒性相对较小的N,N
’‑
羰基二咪唑，但该反应会生成咪唑，对环境危害很大，且N,N
’‑
羰基二咪唑的价格较高，工业化成本较高。
[0008]因此，有必要开发新的制备苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮的方法，使其更适合工业化生产。

技术实现思路

[0009]为此，本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有技术中环境危害很大、工业化成本较高等问题。
[0010]为解决上述技术问题，本专利技术提供了一种苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮的制备方法。
[0011]本专利技术的第一个目的是提供一种苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮的制备方法，包括以下步骤，碱性条件下，2
‑
羟基苯甲酰胺和二碳酸二叔丁酯在催化剂作用下，在有机溶剂中发生反应，得到所述苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮。
[0012]在本专利技术的一个实施例中，化学反应流程为：
[0013][0014]在本专利技术的一个实施例中，碱性条件下，以2
‑
羟基苯甲酰胺为起始原料与二碳酸二叔丁酯(Boc)2O在催化剂作用下，在有机溶剂中发生反应，得到中间体叔丁酯；中间体叔丁酯可以经分离，后在有机溶剂中加热得到所述苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮或者通过一锅不分离法直接加热该中间体，得到所述苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮。
[0015]在本专利技术的一个实施例中，所述催化剂为碳酸钾和/或吡啶类催化剂。
[0016]在本专利技术的一个实施例中，所述吡啶类催化剂为N,N
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二甲基吡啶(DMAP)、吡啶、2
‑
甲基吡啶、3
‑
甲基吡啶和4
‑
甲基吡啶中的一种或多种；进一步地，所述吡啶类催化剂为吡啶。
[0017]在本专利技术的一个实施例中，所述有机溶剂为N,N
‑
二甲基乙酰胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或多种。
[0018]在本专利技术的一个实施例中，一锅不分离法制备苯并[e][1,3]噁嗪
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2,4
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二酮，所述有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)。
[0019]在本专利技术的一个实施例中，分离法苯并[e][1,3]噁嗪
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2,4
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二酮，所述有机溶剂为甲苯。
[0020]在本专利技术的一个实施例中，2
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羟基苯甲酰胺、二碳酸二叔丁酯(Boc)2O和催化剂的摩尔比为1：1
‑
1.5：0.5
‑
1。
[0021]在本专利技术的一个实施例中，所述反应分为第一阶段和第二阶段；所述第一阶段是20
‑
50℃反应得到中间体叔丁酯；所述第二阶段是第一阶段反应完全后，所述中间体叔丁酯70
‑
100℃反应，得到所述苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮。
[0022]在本专利技术的一个实施例中，所述第一阶段反应时间为2
‑
4h。进一步地，所述第一阶段是20
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25℃反应2
‑
3h。
[0023]在本专利技术的一个实施例中，所述第二阶段是反应时间为4
‑
6h。进一步地，所述加热反应是70
‑
80℃反应4
‑
5h。
[0024]在本专利技术的一个实施例中，还包括从反应液中分离所述的苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮的步骤，具体包括：冷却，后加入酸液调节pH为1
‑
2，抽滤、0.5...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，碱性条件下，2
‑
羟基苯甲酰胺和二碳酸二叔丁酯在催化剂作用下，在有机溶剂中发生反应，得到所述苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
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二酮。2.根据权利要求1所述的苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮的制备方法，其特征在于，所述催化剂为碳酸钾和/或吡啶类催化剂。3.根据权利要求2所述的苯并[e][1,3]噁嗪
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2,4
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二酮的制备方法，其特征在于，所述吡啶类催化剂为N,N
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二甲基吡啶、吡啶、2
‑
甲基吡啶、3
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甲基吡啶和4
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甲基吡啶中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的苯并[e][1,3]噁嗪
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2,4
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二酮的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N
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二甲基乙酰胺、N,N
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二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的苯并[e][1,3]噁嗪
‑
2,4
‑
二酮的制备方法，其特征在于，2
‑
羟基苯甲酰胺、二碳酸二叔丁酯和催化剂的摩尔比为1：1
‑
1.5：0.5
‑
1。6.根据权利要求1所述的苯并[e][1,3]噁嗪<...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄莉，董玉军，徐德银，李介林，沈俊，
申请(专利权)人：苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：