一种7-乙基色醇中间体化合物制造技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种7

【技术实现步骤摘要】
一种7
‑
乙基色醇中间体化合物


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种7
‑
乙基色醇中间体化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]7‑
乙基色醇作为医药中间体，主要用于制备强效非甾体抗炎药依托度酸，依托度酸在临床上广泛用于术后疼痛的治疗，缓解类风湿性关节炎和骨节炎的症状，延缓关节炎所引起的骨病病理改变。
[0003]目前报道的关于7
‑
乙基色醇的制备方法主要有以下几种：
[0004][0005]美国专利US4062869A、US2006166947A1以及文献《7
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乙基
‑
1H
‑
吲哚的合成》.江苏化工,1993,21(1),17
‑
19、《7
‑
乙基吲哚的合成》.中国药物化学杂志,1997,7(1),57
‑
59、Heterocycles,2018,96(1),67
‑
73报道以工业生产氯霉素中间体对硝基乙苯的副产物邻硝基乙苯或其下游中间体为原料，经锡粉/盐酸还原得邻乙基苯胺，然后与水合氯醛、盐酸羟胺在酸性条件下形成肟基乙酰胺衍生物，再在浓硫酸中环合得7
‑
乙基吲哚满酮后，用氢化铝锂还原得7
‑
乙基吲哚，最后与草酰氯反应，再经酯化、硼氢化钠还原制得：
[0006][0007]但上述工艺不仅合成路线较长，操作不便，整体收率较低，同时所用还原剂危险性较大、价格昂贵，不适宜工业化生产。
[0008]美国专利US4585877A及文献《依托度酸合成工艺的研究》.天津化工,2004,18(5),22
‑
23、《依托度酸的合成工艺》.化工学报,2005,56(8),1536
‑
1540同样以邻硝基乙苯为原料，经铁粉还原得邻乙基苯胺，然后经重氮化反应后，用亚硫酸钠(亚硫酸氢钠或氯化亚锡)还原得邻乙基苯肼盐酸盐，再与2,3
‑
二氢呋喃在1,4
‑
二氧六环中回流反应制得：
[0009][0010]该Fischer Indole合成法是现在生产7
‑
乙基色醇的主流工艺，是目前工艺最简单、生产成本最低的合成方法。Fischer Indole合成法仅从反应式来看似乎是一种较清洁
的合成法，但在试剂应用中，该技术一方面需要用到大量的乙腈、DMF、DMAc、异丁醇等不环保有机溶剂或是价格昂贵的溶剂，并且溶剂回收率低；另一方面，Fischer重排反应形成吲哚环需强酸催化，但强酸同样可以催化吲哚环发生链式反应产生紫黑色粘状多聚物，进而产生许多杂质，使得的粗产品纯度低，后处理复杂，反应分离得到的产物7
‑
乙基色醇呈深色(通常是棕黑色)粘稠的胶状物或油状物。这种低纯度的深色胶状物的分离纯化方法，据报道有硅胶色谱柱分离法(见美国专利US4585877和WO9959970)和萃取分离法(见W02005002523)等等。尽管硅胶色谱柱分离法可以获得高纯度的产品7
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乙基色醇，但是大量溶剂的使用是不经济的并且在工业化生产上也是不现实的。萃取分离法虽然是目前提高工业品7
‑
乙基色醇纯度的有效方法，但是7
‑
乙基色醇粗品(含量通常为60～85％)经分离纯化后纯度仅能达到95～97％，产品的颜色呈深棕色(见W02005002523)。
[0011]此外，由于吲哚成环后，体系中含有未反应完全的醛(2,3
‑
二氢呋喃水解所得)和2,3
‑
二氢呋喃，极易生成以下三种副产物，使得的粗产品纯度低，后处理复杂：
[0012][0013]另外，上述工艺中用到价格较高的2,3
‑
二氢呋喃，使得生产成本也相应增加。
[0014]中国专利申请CN1740153A、CN1740154A及文献《7
‑
乙基色醇的合成新工艺》.高校化学工程学报,2010,24(1),127
‑
131则是先在酸性条件下水解2,3
‑
二氢呋喃得到4
‑
羟基丁醛后，采用“一锅法”与邻乙基苯肼盐反应生成4
‑
羟基丁醛邻乙基苯腙，最后在浓硫酸或乙二醇醚类溶剂条件下Fischer成环后减压蒸馏或通过环己烷重结晶制备得到目标产物：
[0015][0016]但上述工艺仍然难以避免Fischer Indole合成法的缺陷以及价格较高的2,3
‑
二氢呋喃的使用。
[0017]类似的，中国专利申请CN107522649A及文献Chemical Engineering&Processing:Process Intensification,121(2017)144
‑
148则采用微波加热的管式连续流反应技术，将苯肼盐酸盐与4
‑
羟基丁醛反应，实现了7
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乙基色醇的连续合成反应。虽然理论上避免了Fischer Indole合成法中强酸的使用，但该工艺批次量有限，不适合工业化放大生产。
[0018]文献Heterocycles,2003,60(5)1095
‑
1110则采用2,3
‑
二氢呋喃的活性前体3
‑
乙氧基四氢呋喃作为4
‑
羟基丁醛的供体，同样无法避免生产成本较高的问题：
[0019][0020]文献Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,Vol.XIV,
No.3,1978,411
‑
425则改变策略，在3
‑
取代
‑
7乙基吲哚引入氰基后再水解还原制备：
[0021][0022]但该工艺应用剧毒品KCN，操作危险性较大，同时所得氰基取代中间体存在2
‑
位异构体杂质，所得产品纯度较低，此外羧酸还原应用价格较高、危险性较大的氢化铝锂，使得操作安全性较低，难于工业化放大生产。
[0023]此外，文献Journal of Medicinal Chemistry,1976,19(3),391
‑
395则采用Reformatsky反应对相关吲哚满酮衍生物进行了设计与合成，但是该工艺同样需要应用价格较高、危险性较大的氢化铝锂：
[0024][0025]另外，文献Organic Syntheses,Coll.Vol.9,p.417(1998)；Vol.74,p.248(1997)则先在正丁基锂条件下，应用叔丁基二甲基氯硅烷(TMDMSCl)对1
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位吲哚氢进行保护后，通过NBS在3
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位引入溴，进而在正丁基锂条件下经Li取代后，与环氧丙烷亲核取代，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7
‑
乙基色醇中间体化合物，为式I所示，结构式如下：2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，以3
‑
取代
‑7‑
乙基吲哚为起始原料，在惰性气体保护下与苄基乙烯基醚在催化剂作用下进行反应制得化合物I，合成路线如下：其中，X为I，TfO，Br，Cl中的一种。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：在惰性气体下，将催化剂加入反应溶剂中，室温搅拌，加入碱、3
‑
取代
‑7‑
乙基吲哚和苄基乙烯基醚，控温搅拌反应，反应结束，制得化合物I。4.根据权利要求2或3任一所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2，Pd(dppf)Cl2，Pd2(dba)3中的一种或两种。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙腈，1,4
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二氧六环，甲苯，N,N
‑
二甲基甲酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：张乃华，鲍广龙，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：