一种2-溴-3-氟苯酚制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
溴
‑3‑
氟苯酚制备方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体领域，特别涉及一种2
‑
溴
‑3‑
氟苯酚制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
溴
‑3‑
氟苯酚是一种重要的医药中间体。目前有报道方法一以3
‑
氟苯酚为原料，经碘甲烷上甲基，锂化上溴，三溴化硼脱甲基三步法合成(US2004/82590)；方法二：以3
‑
氟苯酚为原料，经氯甲基甲醚醚化反应，锂化上溴，脱保护三步法合成(EP1204660/2004)。方法一中的三溴化硼价格昂贵，成本高；路线二原料氯甲基甲醚属剧毒品，安全风险巨大。因此，目前还缺乏一种路线安全，成本低廉的2
‑
溴
‑3‑
氟苯酚制备方法

技术实现思路

[0003]本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种2
‑
溴
‑3‑
氟苯酚制备方法。
[0004]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了如下的技术方案：
[0005]本专利技术一种2
‑
溴
‑3‑
氟苯酚制备方法，具体包括如下步骤以下步骤：
[0006]第一步，醚化反应:以间氟苯酚为原料，以丙酮为溶剂，氯甲基乙醚为醚化试剂，碱为缚酸剂，反应6～10小时，反应液经过滤，浓缩，蒸馏得到1
‑
氟
‑
3(甲氧乙氧基苯)，所用丙酮与间氟苯酚的质量比为3～10:1，氯甲基乙醚与间氟苯酚的摩尔比为1～3:1，碳酸钾与间氟苯酚的摩尔比为1～3:1；
[0007]第二步，锂化上溴反应：以四氢呋喃作溶剂，以正丁基锂为锂化试剂，溴素为溴化试剂，反应2～4小时，反应液经淬灭，有机溶剂萃取，水洗，干燥，蒸馏得到1
‑
氟
‑2‑
溴
‑
3(甲氧乙氧基苯)，所用THF与1
‑
氟
‑
3(甲氧乙氧基苯)的质量比为10～20:1，所用正丁基锂与1
‑
氟
‑
3(甲氧乙氧基苯)的摩尔比为1～1.2:1，所用溴素与1
‑
氟
‑
3(甲氧乙氧基苯)的摩尔比为1～1.2:1；
[0008]第三步，脱保护反应：以醇做溶剂，以酸为脱保护试剂，反应2～4小时，反应液经萃取，水洗，干燥，蒸馏得到2
‑
溴
‑3‑
氟苯酚，所用醇溶剂与1
‑
氟
‑2‑
溴
‑
3(甲氧乙氧基苯)的质量比为10～20:1，所用酸与1
‑
氟
‑2‑
溴
‑
3(甲氧乙氧基苯)的质量比为10～20:1。
[0009]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述第一步所用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或者几种组合。
[0010]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述第二步所用有机溶剂为二氯甲烷、石油醚、甲叔醚、乙酸乙酯或甲苯中的一种或者几种组合。
[0011]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述第三步所用醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种组合。
[0012]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述第三步所用有机溶剂为石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲叔醚中的一种或几种组合。
[0013]具体合成路线如下：
[0014][0015]本专利技术间氟苯酚为原料，经过醚化反应，锂化上溴，脱保护得到产物2
‑
溴
‑3‑
氟苯酚，该路线原料便宜易得，无剧毒原料，路线安全可控。
附图说明
[0016]附图用来提供对本专利技术的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本专利技术的实施例一起用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的限制。在附图中：
[0017]图1是TC095
‑
103
‑
A3
‑
固4_channel1的色谱图；
[0018]图2是峰值结果图。
具体实施方式
[0019]以下结合附图对本专利技术的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0020]实施例1
[0021]1)1
‑
氟
‑
3(甲氧乙氧基苯)的合成：向2L三口瓶依次加入丙酮700mL，间氟苯酚160g，碳酸钾369g，控温0～5℃，滴加氯甲基乙醚175g，升温至回流，反应6小时，降至室温，过滤，浓缩，蒸馏得到1
‑
氟
‑
3(甲氧乙氧基苯)196g，含量GC＝99％；
[0022]2)1
‑
氟
‑2‑
溴
‑
3(甲氧乙氧基苯)的合成：氩气保护，3L三口瓶加入四氢呋喃2L，1
‑
氟
‑
3(甲氧乙氧基苯)196g，叔丁醇钾13g，控温
‑
80～
‑
70℃，滴加正丁基锂510mL，保温1小时，滴加溴素240g，滴加溴素完毕后保温反应2小时，反应体系缓慢倒入5％的亚硫酸氢钠水溶液1L中，石油醚1L萃取，水洗，干燥，蒸馏得到1
‑
氟
‑2‑
溴
‑
3(甲氧乙氧基苯)186g；
[0023]3)2
‑
溴
‑3‑
氟苯酚的合成：向1L三口瓶中加入异丙醇300mL，1
‑
氟
‑
2溴
‑
3(甲氧乙氧基苯)186g，盐酸500mL，室温反应1小时，甲基叔丁基醚1000mL萃取，水洗，干燥有机相，浓缩无溶剂流出后，减压蒸馏得到2
‑
溴
‑3‑
氟苯酚110g，含量GC＝98.4％。
[0024]实施例2
[0025]1)1
‑
氟
‑
3(甲氧乙氧基苯)的合成：向5L三口瓶依次加入丙酮1750mL，间氟苯酚400g，碳酸钾922.5g，控温0～5℃，滴加氯甲基乙醚437.5g，升温至回流，反应6小时，降至室温，过滤，浓缩，蒸馏得到1
‑
氟
‑
3(甲氧乙氧基苯)500g，含量GC＝99％；
[0026]2)1
‑
氟
‑2‑
溴
‑
3(甲氧乙氧基苯)的合成：氩气保护，10L三口瓶加入四氢呋喃5L，1
‑
氟
‑
3(甲氧乙氧基苯)500g，叔丁醇钾32.5g，控温
‑
80～
‑
70℃，滴加正丁基锂1275mL，保温1小时，滴加溴素600g，滴加溴素完毕后保温反应2小时，反应体系本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
溴
‑3‑
氟苯酚制备方法，其特征在于，包括以下步骤:第一步，醚化反应:以间氟苯酚为原料，以丙酮为溶剂，氯甲基乙醚为醚化试剂，碱为缚酸剂，反应6～10小时，反应液经过滤，浓缩，蒸馏得到1
‑
氟
‑
3（甲氧乙氧基苯），所用丙酮与间氟苯酚的质量比为3～10:1，氯甲基乙醚与间氟苯酚的摩尔比为1～3:1，碳酸钾与间氟苯酚的摩尔比为1～3:1；第二步，锂化上溴反应：以四氢呋喃作溶剂，以正丁基锂为锂化试剂，溴素为溴化试剂，反应2～4小时，反应液经淬灭，有机溶剂萃取，水洗，干燥，蒸馏得到1
‑
氟
‑2‑
溴
‑
3（甲氧乙氧基苯），所用四氢呋喃与1
‑
氟
‑
3（甲氧乙氧基苯）的质量比为10～20:1，所用正丁基锂与1
‑
氟
‑
3（甲氧乙氧基苯）的摩尔比为1～1.2:1，所用溴素与1
‑
氟
‑
3（甲氧乙氧基苯）的摩尔比为1～1.2:1；第三步，脱保护反应：以醇做溶剂，以酸为脱保护试剂，反应2～4小时，反应液经萃取，水洗，干燥，蒸馏得到2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小明，
申请(专利权)人：西安拓超生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：